170722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3- em-4- karbonsav-származékok előállítására
5 170722 6 oldunk, és az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 2 ml vízzel hígítjuk, 2 ml etilacetáttal fedjük, majd foszfátpufferrel (pH = 2) pH — 2,6 értékre savanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2 X 3 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 4,5 mg nátrium-hidrogénkarbonát 3,2 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az acetont vákuumban lepároljuk, és a maradékként kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 25 mg fehér, porszerű 7a-metoxi-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(5-tl-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil>-cef-3--em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): [A=5,68 (váll 5,59-nél), 5,95, 6,22 nm. NMR-spektrum sávjai (D2 0/DSS): 8=6,49 (s, 3, OCH3 ), 6,00 (s, 3, NCH3 ), 5,96 (s, 2, 2—CH 2 ), 4,87 (s, 1, 6—H), 4,67 (s, 1, PhCH) és 2,50 (s, 5, ArH) ppm. Ultraibolya spektrum sávjai (pH = 7 értékű pufferoldat): Xmax = 260 nm, E 1 ^ = 143. 4. példa DL-7a-Metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 352 mg (0,63 mmól) DL-7a-metiltio-7-(2-tienil-acetamido->3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 8 ml metanollal készített oldatához 293 mg (0,66 mmól) tallium-trinitrát-trihidrát 4 ml metanollal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 168 mg (2 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet további 2 percig keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet vízzel, híg vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldattal, vízzel, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott 338 mg súlyú olajos nyersterméket 10 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20% etilacetátot tartalmazó benzolt használunk. 160 mg halványsárga, olajos DL-7a-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum sávjai (CHC13 ): JA =2,93, 5,61, 5,78, 5,90, 6,20, 6,75, 7,21, 8,50, 8,84, 9,20 és 9,71 nm. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 8=7,98 (s, 3, COCHj), 6,85, 6,48 (dd, 2, J = 18 Hz, SCH2 ), 6,55 (s, 3, OCH3 ), 6,23 (s, 3, A1OCH3), 6,12 (s, 2, ArCH2 CO), 5,25,4,95 (dd, 2, J = 14 Hz, CH2 OAc), 4,97 (s, 1, 6—H), 4,78 (s, 2, ArCH2 0) és 3,2—2,5 (m, 8, ArH és NH) ppm. 5. példa DL-7a-metoxii (2-tienil-acetamido)-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav 160 mg (0,29 mmól) DL-7a-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter és 0,75 ml anizol hideg elegyéhez 3,75 ml jéghideg trifluorecetsavat adunk. Az elegyet keveréssel homogenizáljuk, 5 percig 0 C°-on tartjuk, majd a trifluorecetsav fölöslegét vákuumban 0 C°-on lepároljuk. A maradékot vákuumban szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 ml anizolban oldjuk, és vákuumban 5 35 C°-on bepároljuk. A maradékot 0,25 g nátrium-hidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatában oldjuk, és 2 X 10 ml metilénkloriddal mossuk. A vizes fázist 1 mólos foszfátpufferrel (pH = 2) pH = 2,6 értékre savanyítjuk, és 2X^10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etil-10 acetátos oldatot egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Törtfehér, szilárd anyag formájában 125 mg DL-7a-metoxi-7-(2--tieml-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 15 Infravörös spektrum (Nujol): [A =5,56, 5,74, 5,86, 6,11, 6,60 és 8,07 nm. NMR-spektrum (aceton-dg): 8 =7,97 (s, 3, COCH,), 6,72, 6,32 (dd, 2, J = 18 Hz, SCH2 ), 6,53 (s, 3, OCH,), 6,03 (s, 2, ArCH2 ), 5,22, 4,90 (dd, 2, J =13 Hz, 20 CH2 —OAc), 4,90 (s, 1, 6—H), 3,2—2,6 (m, 3, ArH) és 1,66 (s, 1 NH) ppm. 6. példa 25 DL-7oe-Metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 125 mg (0,29 mmól) DL-7a-metoxi-7-(2-tienil-acet-30 amido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, 27 mg (0,32 mmól) nátrium-hidrogénkarbonát és 10 ml víz elegyét 20 percig keverjük. A reakcióelegyet 2 X 5 ml etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Krémszínű, porszerű termék alak-35 jában 130 mg DL-7a-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum (Nujol): ji.=2,7—4,0, 5,67, 5,97, 6,22, 6,56, 8,10, 9,21 és 9,78 nm. Ultraibolya spektrum (víz): 236 és 262 nm. 7. példa 7-(X-Metoxi)-7-(2-[2-tienil>2-formiloxi-acetamido)-45 - 3-(5-[ 1-metil-1,2,3,4-tetrazolü>tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav-p-metoxi-benzilészter 130 g 7-metiltio-7-(2-[3-tienil]-2-formiloxi-acetamido)-3-(5-[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4-50 -karbonsav-p-metoxi-benzilészter 2,5 ml metanol és 0,4 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 92 mg tallium-trinitrát 1,2 ml metanollal készített oldatát adjuk. 10 perc elteltével az elegyhez 52 mg nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, és az elegyet további 2 percig 55 keverjük. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, és a maradékot 10 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot egymás után vízzel, vizes káliumhidrogénfoszfát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot pre-60 paratív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 3:1 arányú benzol-etilacetát elegyet használunk. 52 mg tiszta 7-(X-metoxi)-7-(2-[3-tienil]-2-formiloxi-acetamido)-3-(5-[l-metil-1,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-p-65 -metoxi-benzilésztert kapunk. 3
