170722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3- em-4- karbonsav-származékok előállítására
7 170722 8 Infravörös spektrum (film): jx=3,05, 5,62, 5,79, 5,88 nm. NMR-spektrum (CDC13 ): 8 =8,17 (s, CH =0), 6,31 (NH és CHOCHO), 5,01 (s, 6—H), 3,46 (s), 3,36 (s, OCH3 , az oldallánc DL-konfigurációja miatt a metoxi-sáv felhasad), a további sávok megfelelnek a várt szerkezetnek. 8. példa 7a-Metoxi-7-(2-[3-tienil]-2-hidroxi-acetamido)-3--(5-[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil>cef-3-em-4--karbonsav-p-metoxi-benzilészter A 7. példában leírt eljárással kapott nyers termék kromatografálása során a formiloxi-csoport részben hidroxilrcsoporttá hidrolizál, így a tisztítás után 36 mg 7p£-metoxi-7-(2-[3-tienii]-2-hidroxi-acetamido)-3-(5-[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-ern-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert is kapunk. Infravörös spektrum (film): p.=3,0, 5,62, 5,80 és 5,90 nm. NMR-spektrum: (CDC13 ): 8=6,30 (CffOH), 4,97 (s, 6—H), 3,50 (s), 3,37 (s), a további sávok megfelelnek a várt szerkezetnek. 9. példa 7a-Metoxi-7-(2-[3-tienil]-2-hidroxi-acetamido)-3-(5--[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav-nátriumsó 36 mg 7a-metoxi-7-(2-[3-tienil]-2-hidroxi-acetamido> -3-(5-[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav-p-metoxi-benzilészter, 0,1 ml anizol és 0,5 ml trifluorecetsav elegyet 2 percig 0 C°-on tartjuk. Az anizolt és a trifluorecetsavat 30 C°-on, 0,1 Hgmm nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 0,5 ml anizolt adunk, majd az anizolt ismét lapároljuk. A maradékot 7 mg nátrium-hidrogénkarbonát 1 ml vízzel készített oldatában oldjuk, az oldatot diklórmetánnal kétszer mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 27 mg 7<x-metoxi-7-(2-[3-tienil]-2-hidroxi-acetamido)-3-(5-[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-natriumsót kapunk. Infravörös spektrum (Nujol: fji=3,0, 5,67, 5,93, 6.18 nm. A fenti vegyületet a formiloxi-észterből is előállíthatjuk. 52 mg 7a-metoxi-7-(2-[3-tienil]-2-formiloxi-acetamido)-3-(5-[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert a 9. példa I. bekezdésében ismertetett módon triflourecetsav és anizol elegyével kezelünk, majd a kapott szabad savat 3 órán át 25 C°-on 48 mg nátrium-hidrogénkarbonát 1 ml vízzel készített oldatával deformilezzük. A reakcióelegyet foszfátpuffer-oldattal (pH = 2) megsavanyítjuk, és 3 X 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 9 mg nátrium-hidrogénkarbonát 1 ml vízzel készített oldatával extraháljuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. 24 mg 7a-metoxi-7-(2-[3-tienil]-2-hidroxi-acetamido)-3-(5-[l-metil-1,2,3,4-tetrazolil]-tiometil>cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum (Nujol): [X =3,1, 5,7, 5,9 és 6.19 nm. 10, példa 7jH2-Tienil-acetamido)-7-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolíl)-tiornetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi--benzilészter 176 mg 7(J-(2-tienil-acetamido)-7-metiltio-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 3 ml metanol és 0,5 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához egyetlen részletben 127 mg tallium-trinitrát-trihidrát 1,5 ml metanollal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 10 percig szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyhez 74 mg nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, és további 2 percig keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet vízzel, foszfátpuffer-oldattal (pH = 9), vízzel és végül vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott 167 mg nyers, olajos terméket 12 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 4: 1 arányú benzol-etilacetát elegyet használunk. 86 mg olajos 7ß-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef- 3-em-4-k arbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum (CHC13 ): [x=2,94, 5,61, 5,80, és 5,90 nm. NMR-spektrum (CDClg): 8 =3,42 (s, OCH3 ), 3,52 (s, SCHj), 3,77 (s, ArOCH3 ), 3,84 (s, NCH 3 és tienil— CH2 ), 4,30 AB—q, J = 14 Hz, tetrazolil—SCH2 ), 4,97 (s, 6—H), 5,20 (s, OCH2 Ar) és 7,1 (m, ArH és NH). 11. példa 7ß-(2-Tienil-acetamido)-7-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazol ií>tiometil-cef- 3-em-4-k arbonsav 86 mg 7ß-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-(l-metil-5--tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 0,37 ml anizollal készített, — 5 C°-os szuszpenziójához 1,8 ml jéghideg trifluorecetsavat adunk. A kapott oldatot 7 percig —5 C°-on tartjuk, majd vákuumban 0 C°-on bepároljuk. A maradékot 1,8 ml anizollal hígítjuk, és vákuumban 35 C°-on bepároljuk. A maradékot 120 mg nátrium-hidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatában oldjuk, és az elegyet 3 X 10 ml metilénkloriddal extraháljuk. A vizs fázist elválasztjuk, foszfátpuffer-oldattal (pH = 2) pH = 2,6 értékre savanyítjuk, és 3 X 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 74 mg 7ß-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum (aceton-d^: 8 = 3,47 (s, OCH3 ), 3,67 (m, SCH-j), 3,97 (s, tienil—SCH2 ), 4,00 (s, NCH 3 ), 4,38 (m, tetrazolil—SCH2 ), 5,08 (s, 6—H) és 6,97 (m, ArH) ppm. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 •55 60 4
