170722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3- em-4- karbonsav-származékok előállítására
3 •: • •• kloroformot vagy hasonló anyagokat használhatunk fel. A segédoldószer elsődleges szerepe az, hogy elősegítse a metanolban egyáltalán nem vagy csak részlegesen oldódó kiindulási anyagok szolubilizálását. A tallium-, bizmut- vagy ólom-sókat a reakció végre- 5 hajtása előtt szintén metanolban szolubilizáljuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokhoz általában ekvimoláris mennyiségű fémsót adunk, és a fémsót rendszerint a (II) általános képletű kiindulási anyag szolubilizálásához felhasznált metanol térfogatának körülbelül 10 a felét kitevő mennyiségű metanolban szolubilizáljuk; . , . ezek az aránypk azonban nem döntő jelentőségűek. A (II) általános képletű kiindulási anyagokhoz rendszerint 1—2 mólekvivalens mennyiségű fémsót adhatunk. 15 Vizsgálataink szerint a legjobb eredményekhez akkor jutunk, ha a két reagenst oldat formájában elegyítjük egymással; szükség esetén azonban a reagenseket egymást követően is feloldhatjuk a metanolos közegben. A reakció megkönnyítése érdekében célszerűen két kü- 20 lön reagens-oldatból indulunk ki. A (II) általános képletű kiindulási anyag, illetve a fémsó metanolos oldatát szobahőmérsékleten elegyítjük egymással. A reakció gyorsan lezajlik és általában körülbelül 10 perc alatt véget ér. Egyes esetekben a reakció 25 10—120 percet is igénybe vehet. A reakciót gyenge bázis, például nátrium-hidrogénkarbonát beadagolásával szakítjuk meg, majd a reakcióelegyet ismert módon feldolgozzuk, és a terméket elkülönítjük. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános 30 képletű 7-acilamino-7-metiltio-3-szubsztituált metil-cef-3-em-4-karbonsavésztereket ismert módon állíthatjuk elő. A végtermékként kapott (I) általános képletű 7ß-acilamino-7a-metoxi-3-szubsztituált metil-cef-3-em-4- 35 -karbonsavak, illetve -karbonsavészterek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben antibakteriális hatást fejtenek ki, és ellenállnak a (3-laktamázok hatásának. E vegyületek in vivő körülmények között igen sokféle baktériummal szemben hatásosak, amelyek 40 közül példaként a Proteus morganii-t, az Escherichia coli-t, a Proteus vulgaris-t, a Proteus mirabilis-t, a Salmonella schottmuelleri-t, a Klebsiella pneumoniae AD-t, a Klebsiella pneumoniae B-t és a Protoeus arizcniae-t említjük meg. 45 A cefem-gyűrű 4-es helyzetű karboxil-csoportjához kapcsolódó védőcsoportot ismert módszerekkel távolíthatjuk el. . A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismer- 50 tétjük. 1. példa 7oc-Metoxi-7-(D-2-formiloxi-2-fenil-acetamido)-3-(5- 55 -[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav-benzhidrilészter 174 mg (0,248 mmól) 7ac-metiltio-7-(D-2-formiloxi-2--fenii-acetamido)-3-(5-[l-metil-l,2,3,4-terazolil]-tio- 60 metii)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 3 ml metanol és 0,5 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 132 mg (0,297 mmól) tallium-trinitrát-trihidrát 1,5 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az 65 i 4 elegyhez 65 mg (0,781 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. Az elegyet további 2 percig keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrletet 5—5 ml vízzel, 5%-os vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldattal majd ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 175 mg sárga, olajos terméket 10,5 g szilikagélen kromatógrafáljuk, eluálószerként 15% etilacetátot tartalmazó benzolt használunk. Olajos termékként 53 mg 7a-metoxi-7-(D-2-formiloxi-2-fenil-acetamido)-3-(5-[l-metil-1,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Infravörös spektrum sávjai (CHC13 ): JA =5,58, 5,74 nm (5,81—5,86 nm-nél váll). NMR-spektrum sávjai: (CDC13 ): 8=6,53 (s, 5,2— —CH2 és —OCH3), 6,20 (s, 3, NCH 3 ), 5,68 (AB—q, 2, J = 13 Hz, CH2 S), 5,01 (s, 1, 6—H), 3,85 (s, 1, PhCH), 3,14 (s, 1, Ph2 CH), 2,48—3,02 (m, 16, NH és ArH) és 1,92 (s, l,OCHO)ppm. 2. példa 7a-Metoxi-7-(D-2-formiloxi-2-fenil-acetamido)-3-(5--[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometü)-cef-3-em-4--karbonsav 61 mg (0,089 mmól) 7<x-metoxi-7-(D-2-formiloxi-2--fenil-acetamido)-3-(5-[l-metil-l,2,3,4-tetrazohl]-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 0,5 ml anizollal készített, hideg oldatához 0,5 ml trifluorecetsavat adunk. A kapott oldatot 2 percig 0 C°-on keverjük, majd a trifluorecetsav fölöslegét vákuumban lepároljuk. A maradékot vákuumban szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az anizolt vákuumban 35—40 C°-on lepároljuk. A maradékot 14,9 mg nátrium-hidrogénkarbonát 5 ml vízzel készített oldata és 5 ml metilénklorid között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és ismét 5 ml metilénkloriddal extraháljuk. Ezután a vizes fázisra 5 ml etilacetátot rétegezünk, és foszfátpufferrel (pH = 2) pH = 2,6 értékre savanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2X5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Félig kristályos anyagként 4 mg 7oc-metoxi-7-(D-2-formiloxi-2-fenil-acetamido)-3-(5-[l-metil-1,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Infravörös spektrum sávjai (CHC13 ): jx =5,58 és 5,83 nm (váll 5,74 nm-nél). NMR-spektrum sávjai (aceton-d6 ): 8=6,53 (s, 5, OCH3 és 2—CH 2 ), 6,07 (s, 3, NCH 3 ), 2,27—2,97 (m, 5, ArH), 2,07 (s, 1, NH), 1,78 (s, 1, OCHO) ppm. 3. példa 7a-Metoxi-7-(D-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3-(5-[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 34 mg (0,065 mmól) 7a-metoxi-7-(D-2-formiloxi-2--fenil-acetamido)-3-(5-[l-metil-l,2,3,4-tetrazolil]-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat 30 mg (0,36 mmól) nátrium-hidrogénkarbonát 0,4 ml vízzel készített oldatában 2
