170704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-amino-5-szulfamil- benzoesav-származékok előállítására
3 170704 4 szerinti eljárás előnye tehát, hogy a 3-alkilamino-5--szulfamoil-benzoesavakat általában véve sokkal jobb tér-idő-termelés tényezőkkel tudjuk előállítani, mint az eddig ismert eljárásokkal. Továbbá több olyan farmakológíailag hatásos vegyületeket állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással, melyek előállítása különben nehézkes vagy gyakorlatilag egyáltalában megvalósíthatatlan volna. A találmány szerint alkalmazott II általános képletű 3-acilamino-5-szulfamil-benzoesav-származékok különböző eljárások alkalmazásával hozzáférhetőek. így például a III általános képletű 3-amino-5-szulfamil-benzoesav-származékokat — amelyben X, R1, R 2 , R 3 , R 4 és R 5 szubsztituens jelentése a fenti —; amidképzésre alkalmas karbonsavszármazékokkal, így például karbonsavanhidriddel vagy karbonsavhalogeniddel a szokásos módon reagáltatunk. Az acilezéshez szükséges III általános képletű aminovegyületek a szakirodalomból ismeretesek. A 4-fenoxivegyületek alkoximetil-, fenoximetil- és feniltiometil-szulfamil-származékait úgy állítjuk elő, hogy a 3-nitro-4-fenoxi-5-szulfamil-benzoesavésztert formaldehiddel és alkohollal reagáltatjuk, végül a nitrocsoportot redukáljuk. A III általános képletű 3-aminobenzoesav-származékok szabad sav vagy észter alakjában állíthatók elő és így reagáltathatok. A megfelelő II általános képletű 3-acilamino-benzoesav-származékokat a találmány szerinti eljárással bórhidrid vagy komplex bórhidridek alkalmazásával Lewissav jelenlétében redukáljuk. A reakciónál a szabad karbonsavak alkalmazhatók. Előnyös azonban, ha a karbonsavat a redukció megkezdése előtt olyan sóvá alakítjuk át, amely a redukciót nem gátolja. Ilyen sóként például az alkálifém- vagy alkáhföldfémsó alkalmazható. Abból a célból, hogy tiszta reakcióterméket magas hozammal lehessen előállítani, különösen előnyös, ha a redukciónál 3-acilamino-5-szulfamil-benzoesavesztért alkalmazunk. Az észterek a szakirodalomból ismert eljárással állíthatók elő. Észterként különösen beváltak az 1—5 szénatomos alkilészterek, így a metilészter-, etilészter- vagy n-pentilészter alkalmazása, amely adott esetben a másik fenilgyűrűben halogénatommal, 1—5 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal van helyettesítve, ilyen például a benzilészter vagy a p-metoxibenzilészter vagy a t-butilészter és benzhidrilészter. Redukálószerként különböző bórhidridek, így például a diborán jön számításba. A diborán megfelelő védőintézkedés, például közömbös gázként nitrogén alkalmazásával, vezethető be a reakciókeverékbe. A reakció vezetése szempontjából azonban egyszerűbb, ha a bórhidrideket, így például a diboránt oldószerben veszszük fel és a reakciónál az oldatot alkalmazzuk. Oldószerként éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dietilénglikoldimetiléter alkalmazása vált be. A redukcióhoz alkalmazott diborán a legkülönbözőbb módszerekkel állítható elő, például akként, hogy bórtrikloridot lítiumalumíniumhidriddel az alábbi reakcióegyenlet szerint 4 BC13 + 3 Li A1H4 -* 3 Li AICI4 + 2 (BH3) 2 reagáltatunk vagy az előállítást tetraalkilammóniumboranátból és alkilhalogenidekből kiindulva (Tetrahedron Letters 1972, p. 3173) végezzük. A II általános képletű 3-acilamino-vegyületek előbbivel azonos redukcióját valósíthatjuk meg egy alternatív 5 reakcióváltozat segítségével, ha a komplex bórhidrideket Lewis-sav jelenlétében reagáltatjuk. Az előbbi redukciós módszernél alkalmazott komplex bórhidridek a következők: például az alkáliboranátok, így a lítiumbórhidrid, nátriumbórhidrid vagy kálium-10 bórhidrid vagy az alkáliföldfémboranátok, így a kalciumbórhídrid vagy a cinkbórhidrid vagy alumíniumbórhidrid. A bórhidridek a Lewis-sav hozzáadásánál a 3-acilamino-csoportot alkil-amino-csoporttá redukálják anélkül, hogy a karbonsavészter-funkciós csoport lé-15 nyeges mértékben hidrolízist szenvedne. Lewis-savként a találmány értelmében különösen a következőket alkalmazzuk: alumíniumklorid, titántetraklorid, óntetraklorid, kobalt(II)-klorid, vas(III)-klorid, higany(I)-klorid, cinkklorid és bórtrifluorid, és ezek 20 adduktjai, így a bórtrifluorid-éter-komplexek. Fennáll a lehetősége annak is, hogy a reakciónál, ahol a bórtrifluorid-éterkomplexet alkalmazzuk, például nátriumbórhidriddel in situ diborán képződjön az alábbi reakcióegyenlet szerint: 25 4 BF3 + 3 NaBH 4 -*2 (BH3 ) 2 + 2 NaBF 4 (vö. Fieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, p. 199). 30 Magas hozam elérése érdekében a redukálószert legalább sztöchiometrikus mennyiségben kell alkalmazni. Előnyösnek bizonyult azonban, ha a redukálószert sztöchiometrikusnál nagyobb mennyiségbén alkalmazzuk. A beadagolt Lewis-sav mennyisége azonos lehet, a 35 tapasztalat szerint azonban gyakran elegendő, ha a Lewis-savat a redukálandó anyagra csak sztöchiometrikus mennyiségben, míg a komplex bórhidridet feleslegben alkalmazzuk. Igen jó eredményhez jutunk, ha például a titántetra-40 kloridhoz a sztöchíometrikushoz képest négyszeres mennyiségű nátriumbórhidridet adunk hozzá, míg bórtrifluorid-éter-komplex alkalmazása esetén a nátriumbórhidridet sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazhatjuk. 45 A nátriumbórhidrid Lewis-savval végbemenő reakciójánál előállítható komplexekről például a Fieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc., New York, főként az I. kötet p. 1053—1054, II. kötet p. 430—431, III. kötet p. 264—265. oldalain talál-50 ható ismertetés. A reakció jobb kivitelezése szempontjából előnyös, ha a redukciót oldószerben végezzük. Oldószerként a redukciót hátrányosan nem befolyásoló oldószerek jönnek számításba, például az éter, mint a tetrahidrofurán 55 vagy a dietilénglikoldimetiléter. A redukció lefolytatásánál alkalmazott oldószer azonos lehet a bórhidrid oldására alkalmazottal, ettől azonban eltérő oldószert is felhasználhatunk. A redukciót tág hőmérsékleti tartományban végez-60 hetjük. A reakcióhőmérséklet attól függ, hogy milyen kiindulóanyagot (sav vagy észter) és milyen redukálószert alkalmazunk. Különösen előnyösnek bizonyult, ha a redukciót szobahőmérsékleten vagy kissé emelt hőmérsékleten végezzük. Ha hosszabb reakcióidőt szá-65 mítunk, akkor a reakció szobahőmérsékleten is végre-2
