170700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-[2-(p- hidroxifenil)- 2-amino- acetilamino]-2,2- dimetilpenám- 3-karbonsav- származékok előállítására
17 170700 18 2930 és 2900, 1765, kb. 1690 (váll), 1665, 1600—1620, 1520, 1460, +1400, 1325, kb. 1260—1180, +1020, 915, 850, 745. PMR-spektruma: [d6 -dimetilszulfoxid (DMSO)], 60 Mc, 2,2-dimetilszilapentán-5-szulfonát (DSS) referenciaanyag, 8-értékek ppm-ben: nagyon összetett UH abszorpciós terület 0,7-től 2,2-ig, szingulettek 1,45 és 1,57; 3,98 (s, 1H), 4,95 (két dublett központ, 8 ^0,7, J 7,6 cps, 2H), kb. 5,3—5,5 (multiplett, 3H), 6,65—7,25 (q) és kb. 7,3 (2 jel) együtt 9H; 7,7 (d, J«7,5 cps, 0,8H), kb. 8,4 (széles, kb. 0,6H) 8,85 (d, J % 8,5 cps, 0,8H). 2. példa D-6-{a-[3-(Benziloxi-etoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsó Etilfoszforsavdikloridból (C2 H 5 0—PO—Cl 2 ) ismert módon nyers benziloxi-etoxi-foszfinilamidot [(C6 H s CH 2 0)—(C 2 H 5 0)—PO—NH 2 ] állítunk elő; a módszer lényege, hogy a kiindulási vegyületet egymásután benzilalkohol és piridin keverékével, majd cseppfolyós ammóniával dietiléterben reagáltatjuk. A kapott 30 mmól nyers amidot az 1. példa szerint nyers benzil-etilfoszforsav-izocianáttá [(C6 H 5 CH 2 0)—(C 2 H 5 0— —PO)—NCO] alakítjuk; ez a termék az infravörös spektrum vizsgálata alapján 15 mmól izocianátot tartalmaz. Az 1. példa szerint eljárva, 5,5 g (15 mmól) amoxicillin 25 ml diklórmetánnal készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 7,5 ml (30 mmól) BSA-val reagáltatjuk. Miután a reakciókeveréket további 60 percig kevertük, a víztisztává vált oldatot 0°-on hűtjük, és 5 perc alatt 0—5°-on hozzáadjuk a fentemlített foszforsavizocianát 25 ml diklórmetánnal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után néhány perccel készített vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy az amoxicillin kielégítően átalakult a kívánt penicillinné (kovasavgélen, Rf5s0,65, 5:4:1 arányú etilacetát-aceton-ecetsav eleggyel vizsgálva). A reakciókeverékhez 7,0 pH-jú jeges vizet és kevés etilacetátot adunk. A diklórmetánt vákuumdesztillációval eltávolítjuk, és a 7,0 pH-jú vizes oldatot 1 : 1 arányú etilacetát-dietiléter eleggyel háromszor mossuk. A penicillint vizes oldatából 3,5—4,0 pH-ra megsavanyítás után az előbbivel azonos összetételű eleggyel extraháljuk. Az egyesített savas kivonatokat nátriumkloriddal telített jeges víz kis mennyiségével ismételten mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk^ és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban feloldva, nátrium-etil-hexanoát etilacetáttal készült oldatával reagáltatjuk és 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés az amoxicillinre számítva 80%, és nyers benziloxi-etoxi-foszfinilamidra számítva 40%. A végtermék tisztasága vékonyrétegkromatogram, az infravörös- és magmágneses rezonancia-spektrumok szerint legalább 95%. Infravörös spektrum: (KBr-tabletta, cm-1 ): kb. 3200—3600 (széles és erőteljes), vállak kb. 3060 és 2935, 2980, 1768, kb. 1690 (váll), 1670, 1610, 1535 (váll), 1515, 1480, 1400, 1375 (váll), kb. 1220—1260, 1180, 1135, 1040 és 1020, 920, 840, 745, 700. PMR-spektrum:(4: 1 arányú d6 -DMSO és DC0 2 D keverék, 60 Mc, DSS, 8-értékek ppm-ben): 1,26 (két zárt triplett központ, J%7,5 cps), 1,46 (s) és 1,58 (s) mind 9H; kb. 3,85—4,35 (multiplett) és 4,27 (s) együtt 3H; 5,35—3,6 (AB-q, J%4,1 cps) és 5,46 (s) együtt 3 H; 6,7—7,3 (q-szerű, J%8,5 cps) és kb. 7,4 (kettős jel) együtt 9 H. + A dirnetilszulfoxidban oldott vegyület spektruma a szokásos három NH abszorpciósavot, két dublettet 5 7,7 cm- *-nél és 8,9 cm" '-nél és széles abszorpciósávot mutatott 8,7 cm^'-nél. Analóg módon állítjuk elő a D-6-{oc-[3-(benziloxi-metoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsót. 10 Infravörös-spektruma: +3300—3500 (széles és erőteljes), + 3050 (váll), +2950 (váll), 1765, kb. 1690 (váll), 1660, 1590—1610, 1550 (váll), 1515, 1460, 1400, 1325, kb. 1220—1280, 1180 (váll), 1135, 1045 (erőteljes) vállakkal, 930, 850, 790, 745, 700. 15 PMR-spektrum (DMSO): 1,46 és 1,56 (6 H), 3,69 (két zárt dublett központja), 8 ss 1,3 cps, J Ä; 11,7 cps, 3 H), 3,98 (s, 1 H), 5,05 (két zárt dublett centruma, 8 %0,5 cps, J%7,5 cps, 2H), kb. 5,25—5,6 (multiplett, 3 H), 6,65—7,3 (q) és kb. 7,35 (2 jel) együtt 9 H, 7,8 20 (d, J Ä 8 cps, 0,8 H), kb. 8,4 (nagyon széles, 1 H), 8,9 (J % 8 cps, 0,8 H). 3. példa 25 D-6-{a-[3-(Dibenziloxifoszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-peniciilánsav-nátriumsó O. H. Friedman és munkatársai által leírt [J. Am. Chem. Soc, 76, 916 (1954)] módszer szerint foszfor-30 trikloridot piridin jelenlétében 3 egyenértéknyi benzilalkoholnak vízmentes benzollal készült oldatával reagáltatunk, és a 78,8% kitermeléssel keletkezett dibenzilfoszfonátot [(C6 H 5 CH 2 0) 2 —POH] elkülönítjük. Ezt a terméket vízmentes széntetrakloridban feloldjuk, és az 35 oldatba ammóniagázt vezetünk be (a reakcióhőmérséklet maximuma 38°). A 104—105° olvadáspontú dibenzil-foszforamidátot [(C6 H 5 CH 2 0)—PO—NH 2 ] széntetrakloridból való átkristályosítás után 84,4% kitermeléssel kapjuk. Ezt a vegyületet ismert módon, az 1. példa 40 szerint eljárva, nyers dibenzil-foszforizocianátidáttá f(C6 H 5 CH 2 0) 2 —PO—NCO] alakítjuk. Az 1. példa szerint eljárva, 2,2 g (6 mmól) amoxicillin 10 ml diklórmetánnal készült szuszpenzióját szo-45 bahőmérsékleten 3 ml (12 mmól) BSA-val reagáltatjuk. A reakciókeveréket 60 percig tovább keverjük, majd a víztisztává vált oldatot 0°-on hűtjük, és hozzácsepegtetjük 6 ml fenti foszforsavizocianát 15 ml diklórmetánnal készült oldatát, és közben a reakciókeverék hőmér-50 sékletét 0 és 5° között tartjuk. A hozzáadás befejezése után néhány perccel készített vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy a kívánt penicillinné való átalakulás kielégítő (kovasavgél vékonyrétegen 5:4:1 arányú etilacetát-aceton-ecetsav eleggyel kapott Rf érték 0,6). 55 A 7,0 pH-jú reakciókeveréket 100 ml jeges víz és 100 ml dietiléter keverékébe öntjük. Hogy víztisztán elkülönülő kétfázisú rendszert kapjunk, a reakciókeverékhez 300 ml jeges vizet és kevés nátriumkloridot adunk. A rétegeket elválasztjuk egymástól, a szerves réteget 60 elöntjük, és a vizes réteget 7,0 pH-jú dietiléterrel néhányszor mossuk. A mosott vizes réteget híg sósavval megsavanyítjuk, és 3,5—4,0 pH-nál etilacetáttal extraháljuk. Az így kapott kivonatokból hasonló módon, mint az 1. és 2. példákban, 3,9 g gyakorlatilag tiszta 65 cím szerinti vegyületet kapunk. A kitermelés amoxi-9
