170700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-[2-(p- hidroxifenil)- 2-amino- acetilamino]-2,2- dimetilpenám- 3-karbonsav- származékok előállítására
19 170700 20 cillinre számítva 90%, és a foszforamidátra számítva 55%, és a végtermék gyakorlatilag tiszta. Infravörös-spektruma: (KBr-tabletta, cm-1 ): kb. 3200—3500 (széles és erőteljes), vállak 3050 és 2980, 1780, 1680, 1620, 1560 (váll), 1520, 1465, ±1400, 1330, 1230—1270, 1190 (váll), 1140 (váll), 1030 vállal 1050-nél és 1015, 935, 750, 710. PMR-spektruma: (d6 -DMSO, 60 Mc, DSS, S-értékek ppm-ben): 1,45 és 1,56 (6 H), 4,05 (s, 1 H), 5,05 (d, J ^7,5 cps, 4 H), kb. 5,2—5,6 (multiplen, 3 H), 6,65— 7,3 (q-szerű, J^8 cps) és 7,35 együtt 14 H; 7,7 (d, J % 8 cps, kb. 0,8 H), kb. 8,9 (d és széles s, kb. 1,4 H). 4. példa D-6-{a-[3-(Hidroxi-etil-foszfinil)-ureído]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-dinátriumsó Az 1. példa szerint előállított 3,06 g (4,8 mmól) D-6-{a-[3-(benziloxi-etil-fosznnii)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsót 35 ml etanol és 5 ml víz jéghideg elegyében feloldjuk. A mágneses keverővel kevert oldathoz 1,5 g 10%-os palládium-szenet adunk. Jéggel való folytonos hűtés közben légköri nyomáson az oldat felülete fölött hidrogéngázt vezetünk át. A redukció folyamán a reakciókeverékhez kis részletekben 410 mg (4,9 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Mivel 4 óra alatt a redukció még nem vált teljessé, a reakciókeveréket éjjelen át 0°-on tároljuk, majd a következő napon további 1 g katalizátort és 10 ml etanolt adunk hozzá, és a hidrogén bevezetését a redukció teljessé válásáig (néhány óra hosszat) tovább folytatjuk. A reakciókeveréket ezután szűrést elősegítő anyagon át szívatva elválasztjuk, a szüredéket vákuumban bepároljuk, a kapott maradékhoz vízmentes etanolt és vízmentes benzolt adunk, és a keveréket vákuumban újra bepároljuk. A maradékot nagyon kevés vízben feloldjuk, az oldat térfogatát etanollal megkettőzzük, és gyenge zavarosság megjelenéséig acetont adunk hozzá. Keverés közben szűrést elősegítő anyagot adunk hozzá, és szűréssel elválasztjuk. A szüredékhez vízmentes acetont adunk, és a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztva, acetonnal mosva és vákuumban bepárolva 2,6 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk. A végtermék tisztasága legalább 90%. Kovasavgélen 4:1:1 arányú n-butanol-ecetsav-víz eleggyel készült vékonyrétegkromatogramon a vegyület Rf értéke 0,1. Infravörös-spektruma (KBr-tabletta, cm"1 ): 3100— 3600 (széles és erőteljes) kb. 3050 (váll), 2980, 1765, 1640—1660, 1600—1615, kb. 1560 (váll), 1515, 1460, 1400, 1370, ±1325, ±1275, 1240, 1180, 1135 (váll), 1060, 900, 850, kb. 730. PMR-spektrum: (4: 1 arányú d6 -DMSO és DC0 2 D keverék, 60 Mc DSS, S-értékek ppm-ben): nagyon összetett 11 H abszorpciós terület0,7-től 2,2-ig szinglettekkel 1,46-nál és 1,59-nél; 4,24 (s, 1 H), kb. 5,3-tól 5,6-ig (AB-q, J«Í4 cps és egy szinglett, 3 H), 6,7-től 7,3-ig (q-szerű, J ^ 8,0 cps, 4 H). 5. példa D-6-{a-[3-(Hidroxietoxi-fosznnil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamidoj'penicillánsav-dinátriumsó Lényegileg a 4. példa szerint eljárva, 3 g 10%-os palládiumszén katalizátorral a 2. példa szerint előállított 6,3 g (9,7 mmól) D-6-{a-[3-(benziloxi-etoxi-foszfinü)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonarnido}-penicillánsav-nátriumsó 60 ml etanol és 10 ml víz elegyével készült 5 oldatát mágneses keverővel elkeverjük, és felülete fölött 0°-on hidrogéngázt vezetünk át. A katalitikus redukció folyamán 0,82 g (9,7 mmól) nátriumhidrogénkarbonát 3 ml vízzel készült oldatát kis részletekben hozzáadjuk. A redukció 5,5 óra alatt teljessé válik. 10 Ekkor a reakciókeveréket szűrést elősegítő anyagon átszívatva elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A visszamaradt víz eltávolítására a maradékhoz toluolt adunk, és a vákuumban való bepárlást megismételjük. A kapott maradékot 150 ml vízmentes, tiszta 15 acetonnal keverjük. A keletkezett színtelen, szilárd terméket szűrőn elválasztva, vízmentes acetonnal mosva és vákuumban szárítva, 5,54 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk. A végtermék tiszta. Infravörös-spektrum (KBr-tabletta, cm"l ) : kb. 3200— 20 3600 (széles és erőteljes), 2975, 2930 (váll), 1765, ±1650—1670, ±1610, 1550 (váll), 1515, 1460, 1400, 1375 (váll), ±1325, kb. 1240 (széles), 1180, 1135, 1085, 1050, 955, 900, 770. PMR-spektrum (5 : 1 arányú d6 -DMSO és DC0 2 D 25 keverék, DSS, S-értékek ppm-ben): 1,25 (két zárt triplett központja, J^;7,5 cps), 1,46 (s) és 1,59 (s) együtt 9H; kb. 3,75—4,1 (multiple«, 2H), 4,22 (s, 1 H), 5,42 (s) és kb. 5,3—5,6 (szélesedő AB-q) együtt 3H; 6,65—7,35 (q-szerű, J «=8,5 cps, 4 H). 30 Hasonló módon állítjuk elő a D-6-{«-[3-(hidroxi-metoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-dinátriumsót. Infravörös-spektrum: kb. 3280—3600 (széles és erőteljes), ±2950 (váll), 1760, 1680 (váll), kb. 1645—1665, 35 ± 1600, ± 1540, 1500, 1455, 1395, 1370 (váll), 1345 (váll), 1310—1330, 1215—1245, 1180 (váll), 1125, 1080 (erőteljes), 1045, 895, ±770. PMR-spektruma (5: 1 arányú D6 -DMSO és DC0 2 D keverék, 60 Mc, DSS, S-értékek ppm-ben): 1,47 és 1,59 40 (6H), 3,50 (d, J^ll,6 cps, 3 H), 4,27 (s, 1 H), 5,44 (s) és kb. 5,35—5,6 (szélesedő AB-q) együtt 3 H, 6,7— 7,35 (q-szerű, 4 H). 45 6. példa D-6-{a-[3-(Hidroxi-benziloxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-dinátriumsó A 3. példa szerint előállított 345 mg (0,47 mmól) 50 D-6- {a-[3-(dibenziloxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsót és 80 mg (0,95 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot 10 ml vízben feloldunk. Az oldathoz 0,1 g 10%-os palládium-szenet adunk, majd 0°-on hidrogént vezetünk be, és 5 óra hosz-55 szat keverjük. A vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy a kiindulási anyagként használt dibenzilészter tökéletesen eltűnt a reakciókeverékből, és a széndioxid fejlődés sebessége lényegesen lelassult. A reakciókeverék pH-ja ekkor 8,0. A reakciókeveréket szűrést elő-60 segítő anyagon átszívatva, elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes acetonnal eldörzsöljük, és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Figyelmen kívül hagyva a szervetlen sót, vékonyrétegkromatogram és magmágneses 65 rezonanciaspektrum segítségével megállapítjuk, hogy a 10
