170700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-[2-(p- hidroxifenil)- 2-amino- acetilamino]-2,2- dimetilpenám- 3-karbonsav- származékok előállítására
15 170700 16 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Proteus mirabilis i.P . 36 1,5 Proteus mirabilis L93 p.o. 8 Proteus rettgeri i.p. 24 0,25 Proteus rettgeri A 821 p.o. 8 A 821 Proteus morganii i.p. 7 50 Proteus morganii 2241 p.o. 7 2241 Pseudomonas aeruginoi.p. 20 3 Pseudomonas aerusa A 1058 p.o. 7 (3,7) ginosa Carb. A 1058 1 1,27 Sarcina lutea i.p. 60 ATCC 9341 p.o. 34 Egér vérszintje; Baktérium Vér- és vizeletszint meghatározása Sarcina lutea ATCC 9341 (adag 100 mg /kg) patkányon (adag: 10 mg/kg) Max. vérszint i.p. 134 Max. szériumszint/ml i.m. p.o. (xg/ml p.o. — (i.m. 1/4 óra p.o. 1/4 óra) 81,3 0,25 Max. gátlási zóna i.p. 38 24 óra múlva kivált mennyiség, % 346 6 mm p.o. 7 Jelzett gátlási zónák i.p. 2,5 óra p.o. — A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 30 1. példa D-6-{«-[3-(Benziloxi-etil-fosznnil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamidoj-penicillánsav-nátriumsó Etilbromidból és alumíniumklorid és foszfortriklorid 35 keverékéből (A1C1B /PC1 B ) 66,6% kitermeléssel etilfoszfóniumdikloridot (C2 H 5 POCl 2 , forráspontja 78°/30 torr) állítunk elő [Houben Weyl, 12ll 397]. Ezt a dikloridot ismert módon 43,7% kitermeléssel benzil-etil-foszfonamidáttá [CJHJ—PO—(OCH2 —CJHJVNHJ] alakítjuk. 40 A módszer lényege, hogy a dikloridot egymásután benzilalkohol és piridin eleggyel és cseppfolyós ammóniával dietiléterben reagáltatjuk. Az elkülönített, nagyon higroszkópos foszfonamidátot szintén ismert módon foszgén és piridin elegyével toluolban nyers benzil-etil- 45 foszfon-izocianátidáttá [C2 H 5 —PO—(OCH 2 —QH5)— —NCO] alakítjuk. Egy mól foszfonamidátot — 60ö -on hozzáadunk 1 mól foszgén és 2,5 mól piridin keverékéhez, mire a hőmérséklet lassan — 10°-ra emelkedik. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten további 90 50 percig keverjük, majd vízmentes körülmények között szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A nyers termékben levő izocianát mennyiségét infravörös spektroszkópia segítségével határozzuk meg. 4,75 g (13 mmól) tiszta, de nem vízmentes (feltehetően 55 1,0—1,5 mól vizet tartalmaz penicillin mólonként) D-(-)-(6-a-amino-p-hidroxibenzil-karbonamido)-penicillánsav („amoxicillin") 25 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, vízmentes körülmények között gyorsan hozzáadunk 6,5 ml (26 mmól) N.O-bisz- 60 -trimetilszilil-acetamidot (BSA). A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, és közben 10 perc alatt víztisztává válik. A víztiszta oldatot jégfürdőben + 5°-nál alacsonyabb hőmérsékleten hűtjük, majd 0—5°-on lassan hozzácsepegtetjük 30 mmól benzil-etil- 65 -foszfonamidátból előállított, nyers, egyenértéknyi menynyiségű fenti izocianát 30 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakciókeveréket 5°-on tovább keverve, az amoxicillin átalakulását vékonyrétegkromatográfiával követjük (kovasavgél, 5:4:1 arányú etilacetát-aceton-ecetsav eleggyel 0,7 Rf értékű kettős foltot kapunk). 30 percig tartó további keverés után a kívánt penicillinné való mérsékelt átalakulás következik be. Mivel ez az eredmény további 60 percig tartó keverés után sem javul, a reakciókeveréket a szokásos módon elkülönítjük. A reakciókeverékhez kevés etilacetátot adunk, vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd azonos térfogatú dietiléter és 7,0 pH-jú jeges víz keverékébe öntjük. A rétegeket elválasztjuk egymástól, a szerves réteget elöntjük, és a vizes réteget 1 : 1 arányú etilacetát és dietiléter eleggyel néhányszor mossuk. A mosott vizes oldatot 3,8 pH-ra megsavanyítjuk, és azonos térfogatú etilacetáttal tízszer extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, nátriumkloriddal telített 20 ml jeges vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrőn elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban 50 ml-re bepároljuk. A kivált kis mennyiségű csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredékhez nátrium-a-etil-hexanoát etilacetáttal készült oldatát adjuk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk, vízmentes etilacetáttal és dietiléterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, mire 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés amoxicillinre számítva 40%, foszfonamidra számítva 18%. A végtermék tisztasága a vékonyrétegkromatográfia, az infravörös- és mágneses rezonancia-spektrumok szerint meghaladja a 90%-ot. A termékben levő aszimmetrikusan szubsztituált foszforatomot tartalmazó csoport aszimmetria-központot alkot, és ennek következtében a vegyület két alakban létezhet. Ennél a penicillin-származéknál ez a jelenség a Vékonyrétegkromatogramon (két egymás melletti folt) és a magmágneses rezonancia spektrumon figyelhető meg. Infravörös-spektrum (KBr-tabletta, cm-1): ± 3100— 3500 (széles és intenzív), vállak körülbelül 3080, 3000,
