170700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-[2-(p- hidroxifenil)- 2-amino- acetilamino]-2,2- dimetilpenám- 3-karbonsav- származékok előállítására

5 170700 6 Y-ével azonos, vagy a főreakció után Y-ná könnyen átalakítható, de a főreakció körülményei között megtámadható vagy befolyásolható csoport — egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid, l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid jelenlétében, adott esetben 1-hidroxi-benzotriazol és l-ciklohexil-3-[2-(N-metilmorfolino)-etil]-karbodiimid kondenzálószerrel keverfen, 6-amino-penicillánsavval vagy ennek egy származékával reagáltatunk. Ugyancsak célszerűen használható 6-amino-penicillánsav-származékok a VIII általános képletű vegyületek — ebben a képletben E" sóképzőcsoportot, a reakció után könnyen eltávolítható és a reakciót nem zavaró védőcsoportot vagy az abszorpciót elősegítő, farmakológiailag elfogadható észtercsoportot jelent. — Az ezekben a képletekben szereplő E' és E" jelek által képviselt, könnyen eltávolítható védőcsoportok a következők lehetnek: adott esetben szubsztituált benzil-, például p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-csoport, benzhidril-, fenacil-, például p-halogénszubsztituált fenacilcsoport, 2,2,2-tríklóretil-, tritil-, terc-butil-, izo-butilcsoport vagy szubsztituensként kevés szénatomos alkil-, halogénszubsztituált kevés szénatomos alkilcsoportot, aril-, aralkil-, kevés szénatomos alkoxicsoportot, halogénszubsztituált alkoxicsoportot, kevés szénatomos alkiltio-, aralkoxi-, di-kevés szénatomos alkilamino-, kevés szénatomos alkoxialkil- és alkiléndioxi-csoportot és halogénatomokat hordó szilícium- vagy foszforatom. A kiindulási vegyületekként használt VI általános képletű savak vagy aktivált származékaik előállítására szükséges D(-)-2-amino-2-(p-hidroxifenil)-ecetsav kiindulási vegyület például a 2 355 785 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból és a 7 311 012 számú holland szabadalmi leírásból ismert vegyület. A VI általános képletű savak új vegyületek, és mint ilyenek a találmány körébe tartoznak. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy X általános képletű vegyületet — ebben a képletben Q és E' a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben — 30 és + 30 C° közötti, előnyösen — 5 és + 5 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen vízmentes körülmények között egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben az E' védőcsoportot és minden más védőcsoportot eltávolítunk. A kapott VI általános képletű savat előnyösen in situ közvetlenül I általános képletű vegyületté alakítjuk úgy, hogy a keletkezett reakciókeveréket a fenti alkalmas vegyülettel reagáltatjuk. Az V általános képletű kiindulási vegyületet ismert módszerekkel állíthatjuk elő [G. I. Derkatsch, Angew. Chem., 81, 11, 407—436 (1969)], [L. I. Samasai és munkatársai, Zh. Obshch. Khim., 39, 1511 (1969)], [G. I. Derkach és munkatársai, Zh. Obshch. Khim., 38, 8. 1784—1788 (1968)], [E. S. Gubnitskaya és munkatársai, Zh. Obshch. Khim., 40,1205—1210 (1970)], [L. I. Samarái és munkatársai, Zh. Obshch. Khim., 39, 8, 1712—1715 (1969)], [A. V. Narbut és munkatársai, Zh. Obshch. Khim., 38, 6., 1321—1324 (1968)] és [G. Tomaschewski és munkatársai, Arch, Pharm., 301, 520 (1968)]. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászati célra előnyösen nem-toxikus sóik, például nátrium-, kálium-, ammónium- vagy kalciumsóik alakjában alkalmazzuk. Az egyéb használható sók közé tartoznak a szerves bázisokkal, különösen trialkilaminokkal, prokainnal és dibenzilaminnal alkotott nem-toxikus, megfelelően kristályosodó sók. 5 A baktériumos fertőzések kezelésére a találmány szerinti baktériumellenes vegyületeket az antibiotikumok alkalmazására szokásosan használt eljárások szerint, helyileg, perorálisan és parenterálisan adhatjuk be. 10 Az alkalmazott adagegység a hatóanyag hatásos mennyiségét fiziológiailag elfogadható, alkalmas vivőanyagokkal és hígítókkal együtt tartalmazza. Az adagegység folyékony készítmény, például oldat, szuszpenzió, diszperzió vagy emulzió alakjában vagy szilárd alakban, például 15 por, tabletta vagy kapszula alakjában lehet. Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmény az I általános képletű vegyületek legalább egyikét fiziológiailag elfogadható alkalmas vivő- vagy kötő-20 anyaggal együtt tartalmazza. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeken kívül egy vagy több egyéb hatóanyagot is tartalmazhatnak. Az ismertetett vegyületekkel kapcsolatban használt hatékony mennyiség kifejezés olyan mennyiséget jelent, 25 amelyet szokásos módon beadva, az érzékeny mikroorganizmusok növekedésének gátlására vagy elpusztításukra elegendő, azaz az a mennyiség, ami a baktériumok fejlődésének szabályozására elegendő. A hatékony mennyiség nagysága a szakértő által könnyen megálla-30 pítható úgy, hogy a különféle rendelkezésre álló adagolási módok szerint alkalmazott baktériumellenes szerek érzékeny mikroorganizmusok elleni viszonylagos hatékonyságát meghatározzuk. 35 Célszerű vivő- és kötőanyag bármely fiziológiailag elfogadható anyag lehet, amely a gyógyászatilag ható vegyület beadását megkönnyíti. A vivőanyagoknak némi kisegítő hatásuk is lehet, például a hígítóknak, ízt javító anyagoknak, kötőanyagoknak, késleltetett hatást elő-40 idéző szereknek vagy tartósítószereknek. A vivőanyagként például vizet, zselatint, arab mézgát, alginátot, dextránt, polivinilpirrolidont vagy nátrium-karboximetilcellulózt használhatunk, vagy vivőanyag lehet a vizes etanol, szirup, fiziológiás nátriumklorid-oldat, izo-45 tonikus glükóz, keményítő, laktóz vagy bármi más, a gyógyszerészi vagy állatorvosi gyakorlatban általánosan használt anyag. A találmány szerint előállított vegyületeket baktériu-50 mok fejlődésének gátlására használhatjuk úgy, hogy a baktériumok lelőhelyén a vegyületek hatékony mennyiségét alkalmazzuk. A módszert például állatok bakteriális eredetű fertőzéseinek kezelésére lehet alkalmazni, és a bacillusgazdába a találmány szerinti baktériumellenes 55 vegyület hatékony mennyiségét adjuk be. Az I általános képletű új penicillánsav-származékok a kérődzők növekedésének elősegítésére is felhasználhatók. In vitro felhasználás esetén is hatásosnak bizonyulnak 60 ezek a vegyületek, például folyadékokban 0,1—1 súlyszázalék koncentrációban fertőtlenítés céljára, vagy alkalmas iners vivőanyagban oldva vagy szuszpendálva, lemosásra vagy porlasztásos permetezésre használhatók. A találmány szerinti vegyületek néhány jellegzetes 65 tagjának antibiotikus hatását in vitro sorozatos agar 3