170700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-[2-(p- hidroxifenil)- 2-amino- acetilamino]-2,2- dimetilpenám- 3-karbonsav- származékok előállítására
3 170700 4 olyanok, amelyek az I általános képletű vegyületekkel nem-toxikus, farmakológiailag elfogadott sókat, például nátrium, kálium-, ammónium-, kalciumsókat vagy aminsókat, például tri-(kevés szénatomos)-alkilamin-, prokain- vagy benzilaminsókat alkotnak. Az I általános képletű vegyületek sóinak hidrátjai szintén a találmány körébe tartoznak. AII általános képlet körébe tartozó csoportok például a következők: di-(kevés szénatomos)-alkoxifoszfinil-aminokarbonil-, difenoxifoszfinil-aminokarbonil-, difenilfoszfinil-aminokarbonil-, di-(kevés szénatomos)-alkilfoszfinil-aminokarbonil-, hidroxibenzil-foszfinil-aminokarbonil-, hidroxi-(kevés szénatomos)-alkoxi-foszfinil-aminokarbonil-, hidroxi-fenil-foszfinil-aminokarbonil-, (kevés szénatomos)-alkil-foszfinil-aminokarbonil-, (kevés szénatomos)-alkoxi-benziloxi-foszfinil-aminokarbonil-, fenil-benziloxi-foszfinil-aminokarbonil-, (kevés szénatomos)-alkü-benziloxi-foszfinil-aminokarbonil-, dibenziloxifoszfinil-aminokarbonil-, dihidroxi-foszfinil-aminokarbonil-, (kevés szénatomos)-alkoxi-benzil-foszfinil-aminokarbonil- és (kevés szénatomos)-alkoxi-fenil-foszfinil-aminokarbonil-csoport. A találmány szerint előállított jellemző vegyületek a következők: D-6-{a-[3-(benziloxi-etilfoszfinil)-ureido]--p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(benziloxi-etoxifoszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamidoj-penicillánsav, D-6-{a-[3-(dibenziloxifoszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamidoj-penicillánsav, D-6-{a-[3-(hidroxietilfoszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(hidroxi-etoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(hidroxi-benziloxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamidoj-penicillánsav, D-6-{a-[3-(benzilbxi-metoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(hidroxi-metoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsavés D-6-{oc-[3-(dihidroxifoszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(benziloxi-metil-foszfiml)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(benziloxi-izo-propil-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(benziloxi-terc-butil-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(benziloxi-terc-butoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(hidroxi-metil-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{oc-[3-(hidroxi-izo-propil-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(hidroxi-terc-butoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(hidroxi-terc-butil-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamidoj-penicillánsav, D-6-{a-[3-(benziloxi-fenoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxi-benzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(benziloxi-izo-propoxi-foszfinil)-ureido]-p--hidroxibenzil-karbonamido}-penicilIánsav D-6-{a-[3-(hidroxi-fenoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav, D-6-{a-[3-(difenoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penic:!lánsav, D-6-{a-[3-(dietoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-kar-bonamido }-penicillánsa v, D-6-{a-[3-(hidfoxi-izo-propoxi-foszfinil)-ureido]-p-hid-roxibenzil-karbonamido}-penicillánsav és nátrium-, kálium- vagy ammóniumsóik (egy-, kétvagy háromértékű sóik) és farmakológiailag elfogadható, a III általános képletnek megfelelő észtercsoportot tartalmazó észtereik. Ezek közül előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Zx és/vagy Z2 hidroxil- vagy —OM általános képletű csoportot jelent. Különösen azoknak a vegyületeknek van értékes mikrobaellenes hatásuk, amelyek képletében Zl hidroxilcsoportot vagy —OM általános képletű csoportot és Z2 metoxi- vagy etoxicsoportot jelent. Szokásos módon a vegyületek D módosulatainak van a legértékesebb hatásuk. Az I általános képletű vegyületeket a szerkezetileg hasonló penicillinek előállítására használt ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány egyik változata szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben Q hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal szubsztituált kevés szénatomos alkil-, aril-, aralkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal szubsztituált alkoxicsoporttal, kevés szénatomos alkiltio-, aralkoxi-, di-(kevés szénatomos)-alkilamino-csoporttal, kevés szénatomos alkoxialkil-csoporttal és alkiléndioxi-csoportokkal és halogénatomokkal szubsztituált szilícium- vagy foszforatomot, előnyösen tri-(kevés szénatomos)-alkilszilil-, például trimetilszilil-csoportot jelent, és E' karboxilcsoportot védő csoportot, előnyösen olyan csoportot jelent, amely a reakció után kívánt esetben például hidrolízissel, hidrogénezéssel vagy bázisos vagy nukleofil szerrel végzett szubsztitúciós reakcióval könnyen eltávolítható, és a reakciót nem zavarja, vagy abszorpciót elősegítő, farmakológiailag elfogadható észtercsoportot jelent egy V általános képletű vegyülettel — ebben az utóbbi képletben Z{ és Z'2 a fenti jelentésűek, vagy olyan csoportokat képviselnek, amelyek Zx és Z 2 jelentésű csoportokká könnyen átalakíthatók — szerves oldószerben, — 30 és + 30° közötti, előnyösen —5 és +5 C° közötti hőmérsékleten, vízmentes körülmények között reagáltatunk, és adott esetben az így kapott vegyületről az E' védőcsoportot, és ha Q szilíciumatomot vagy foszforatomot tartalmazó csoportot jelent, ezt a csoportot vagy csoportokat eltávolítjuk. A IV általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Azokat a vegyületeket például, amelyek képletében Q hidrogénatomot és E' hidrogénatomot jelent, vagyis az amoxicillint, a 873 049, 959 853, 978 178, 1 339 605 és 1 347 979 számú nagybritanniai szabadalmi leírásokban, a 676 594, 790 466, 737 848 és 751 106 számú belga, a 7 215 359 számú holland, a 64/695, 66/1304, 67/5627 és 72/05231 számú dél-afrikai szabadalmi leírásokban vagy a 2 240 422 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A IV általános képletű amoxicillin-szilil-származékokat és -észtereket ezekből a vegyületekből ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy VI általános képletű ecetsav-származékokat — ebben a képletben Q a fenti jelentésű, és Y' jelentése 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 •2
