170682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogénmetoxi- alloberbánon-származékok előállítására
170682 Az le. jelzésű vegyület hidrogénbromidja méhen hasonlóan viselkedik a kontrollként választott PGF2a-val: a méh kontrakciót fokozza, a PGF2a-val pedig szinergizmust mutat. Feltűnő azonban, hogy a receptor hatásra vizsgált másik két szerven, a zsírszöveten és a gyomor fundus izomzaton — szemben a prosztaglandinnal — hatástalan. Prosztaglandinszerű hatást adó anyagról van tehát szó, mely azonban a prosztaglandinnál nagyobb szervspecifitást mutat. Hatására a prosztaglandin bioszintézis és katabolizmus enzim mechanizmusa is változik, így feltételezhető, hogy hatását más módon fejti ki, mint a természetes prosztaglandinok. Ezt támasztja alá az is, hogy a méhre gyakorolt hatás eléréséhez az le. jelű vegyület hidrogénbromidjából két nagyságrenddel nagyobb koncentráció (1 [Jig/ml) szükséges mint a PGF2aból. A vegyületnek prosztaglandin bioszintézisre gyakorolt hatása a referensként használt indomethacinhoz képest három nagyságrenddel kisebb. Az If. jelzésű anyag hidrogénbromidja prosztaglandin antagonistának mutatkozik mind zsírszöveten, mind méhizomzaton. Különösen érzékenynek bizonyult a zsírszövet, aholavegyület 10" 7 mól koncentrációban két nagyságrenddel nagyobb mennyiségű PGF2a hatását is csökkenteni tudta. Az antagonizmus receptor szinten jelentkezik, ennek megfelelően pl. a méhen a spontán ritmusban szerepet játszó endogén-prosztaglandin hatást, nem csupán a hozzáadott prosztaglandin hatását szüntette meg. Összefoglalva: új vegyületeink egy része új hatásmechanizmusú, szervspeciíikus „prosztaglandin-like” anyag, míg más részük receptorszinten ható prosztaglandin antagonista. A találmányunk szerint előállított új vegyületekben a halogéncsoport egyaránt lehet azonos szénatomon, 5 mint a metoxikarbonil-csoport, vagy lehet ahhoz metahelyzetben. A halogénező szer megválasztásával befolyásolhatjuk azt, hogy milyen helyzetbe lépjen be a halogénatom. Amennyiben brómmal és metoxikarbonil-csoporttal 10 azonos szénatomon biszubsztituált származékot kívánunk előállítani, célszerűen elemi brómmal reagáltatjuk a kiindulási anyagot. Ha meta-helyzetben brómozott származék előállítására törekszünk, a fentiekben kapott terméket — amely 15 tehát 13-as vagy 15-ös helyzetben brómatommal és metoxi-karbonil-csoporttal biszubsztituált — savas közegben melegítjük. Ekkor a brómatom meta-helyzetbe vándorol. A savas közeget előnyösen biztosíthatja maga a hidrogénbromid, amely a brómozás után a reakció- 20 elegyben jelen van. Célszerűen alkalmazhatunk azonban például jégecetes közeget, vagy más savat is. A 13-as szénatomon vagy 15-ös szénatomon metoxikarbonil-csoporttal és klóratommal biszubsztituált származék előállításához halogénezőszerként előnyösen al- 25 kalmazhatunk szulfurilkloridot. A metoxikarbonil-csoporthoz meta-helyzetben szubsztituált klórszármazék előállítására halogénezőszerként előnyösen alkalmazhatunk például réz(II)kloridot. A kapott terméket só formájában izoláljuk a reakció- 30 elegyből. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. /. TÁBLÁZAT Vizsgálat Vegyület lia. jelű vegyület sósavsója le. vegyület hidrogénbromídja If. vegyület hidrogénbromídja PGFaa Receptor hatás: 1. Zsírszövet a) direkt b) PGF2a jelenlétében 2. Gyomor fundus a) direkt b) PGF2a jelenlétében 3. Méh a) direkt b) PGF2a jelenlétében (1 X10"5 mól) 0 0 0 0 0 0 (1 X 10-5 mól) 0 0 0 0 + + (1 X10"5 mól) + 0 0 0 (1 X10”7 mól) + + 4-Bioszintézis befolyása (1 X10-3 mól) 0 (1 X io~s mól)(1 X10'3 mól) 0 Katabolizmus befolyásolása PG-15-hidroxi-dehidrogénáz 0 = nincs változás; + = növelés; — —csői (0,5 X 10~3 mól) íkentés (0,5 X lO'3 mól) (1 X io-3 mól) 0 2 Az I általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként a II általános képletű ismert berbánszármazékokat (ahol R1, R2 jelentése a fenti), használjuk [Chem. Bér. 1051 3231, 3215 (1972)]. E vegyületek halogénezése során az észter csoport melletti helyzetben halogéneződnek. így pl. a 7,8-dimetoxi-15-metoxikarbonil-alloberbán-4-on (Ha) brómozás eredményeként az (la) jelű vegyülethez vezet. Ez utóbbi savas melegítés hatására átrendeződik az (Ib) jelű vegyületté. Hasonló módon viselkednek a sztereoizomer vegyületek is, amint az a példákból kiolvasható. A reakciót nem befolyásolja az a tény, hogyha az 55 aromás magban metoxi-csoportok helyett más jellegű alkoxi-csoportok (pl. metiléndioxi-csoport) találhatók. Példák 60 Az alábbi, II. sz. Táblázatban — a (III) általános képletre hivatkozva ismertetjük a példákban alkalmazott kiindulási anyagokat, a III. sz. Táblázatban pedig — az (I) általános képletre hivatkozva — a példák szerint elő- 65 állítható végtermékeket.
