170681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-szubsztituált kinolinkarbonsav származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 170681 8 4,6 g (0,015 mól) l,4-dihidro-4-oxo-5-nitro-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsav-etüésztert 100ml 5%KOH és 15 ml 96% alkohol elegyében 1 órán keresztül forró vízfürdőn melegítünk, aktív szénnel derítjük és szűrjük a reakcióelegyet. 5%-os HCl oldattal pH 2-re savanyítjuk, 5 a levált csapadékot szűrjük, vízzel fedjük. 3,2 g (76,8%) l,4-dihidro-4-oxo-5-nitro-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsavhoz jutunk, mely nem olvad meg 380 C°-ig. VRK és spektroszkópia alapján azonos az a) alatt előállított vegyülettel. 10 Analízis: a CnH 6 N 2 0 7 képletre (M: 278,180) számított: C% 47,49; H% 2,17; N% 10,08, talált: C% 47,33; H% 2,27; N% 10,03. IV (KBr): 1725 (C=0 sav), 1648 (C =0), 1550 (N0 2), 1270 és 1062 (C—O—C) cm" K 15 NMR (nNaOD): 8,57 (1, s, 2H), 7,02 (1, s, 8 #), 6,04 (2, s, O—CH2— O) ppm. 4.2,76g(0,01 mól) l,4-dihidro-4-oxo-5-amino-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 80 ml 5% KOH oldat és 10 ml alkohol elegyében forró vízfürdőn 20 melegítünk 1 órán keresztül. A reakció végére az anyag teljesen oldódik. Aktív szénnel derítjük forrón, majd élesre szűrjük és a sárga oldatot 5% HCl oldattal pH: 2-ig savanyítjuk. A levált csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. 2,3 g (92,8%) sárga színű 1,4-di- 25 hidro-4-oxo-5-amino-6,7-metüéndioxi-kinolin-3-karbonsavhoz jutunk, mely nem olvad meg 360 C°-ig. Analízis: a CnH8N 2 0 5 képletre (M: 248,197) számított: C% 53,23; H% 3,25; N% 11,29, talált: C% 53,17; H% 3,40; N% 11,11. 30 IV (KBr): 3455, 3390 (NH 2), 3350 (NH), 1968 (C =0 sav), 1662 (C =0), 1292 és 1050 (C—O—C) cm-1 . NMR (nNaOD): 8,42 (1, s, 2H), 6,58 (1, s, 8 H), 5,96 (2, s, O—CH2 —O) ppm. 35 5. 52,24 g (0,2 mól) N-etil-l,4-dihidro-4-oxo-6,7-metiléndioxokinolin-3-karbonsavat keverés közben 230 g (2,2 mól) cc. kénsavban oldunk. Ennek során enyhe melegedés tapasztalható, kb. 50 perc alatt sötét színű, sűrű olajszerű oldatot kapunk. Visszahűtjük 0 C°-ra és 40 beadagolunk kis tételekben 30,3 g (0,3 mól) kálium-nitrátot úgy, hogy a reakcióelegy hőfoka ne emelkedjék — állandó hűtés mellett — 10 C° fölé. Ezután 1 óra hoszszat kevertetjük 5 C°-on, majd szobahőfokra hagyjuk melegedni és így keverjük további 15 órán keresztül. 45 Sötét vörös színű olajat kapunk, melyet 2000 ml jeges vízbe öntünk. Jól elkeverve sárga porrá esik szét az anyag. Nuccsoljuk, és vízzel fedjük a sárga színű, szárazon 315 C°-on olvadó N-etil-l,4-dihidro-4-oxo-5-nitro-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsavat, melynek súlya 50 54,5 g (89%). DMF-ből átkristályosítva a bomláspont 325 C°-ra emelkedik. Analízis: a C13 H, 0 N 2 O 7 képletre (M: 306,233) számított: C% 50,98; H% 3,29; N% 9,15, talált: C% 50,75; H% 3,12; N% 9,17. 55 UV (etanol): max 317 és 271 nm. IV (KBr): 1730 (C = O sav), 1646 (C = O), 1558 (N02), 1278 és 1052 (C—O—C) cm-1 . NMR (n NaOD): 8,12 (1, s, 2 H), 8,10 (1, s, 8 H), 6,55 (2, s, O—Cff2 —O), 4,16 (2, q, CHJ, 60 l,41(2,t,CiÍ3)ppm. 6. 525 ml ecetsav és 175 ml cc. HCl elegyében szuszpendált 21,44 g (0,07 mól) N-etil-l,4-dihidro-4-oxo-5--nitro-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsavat légköri nyomáson 4 g Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogéné- 65 zünk. A hidrogén-elnyelés befejezésével a katalizátort kiszűrjük úgy, hogy a szűrlet egyidejűleg 3000 ml vízbe csepeg. A N-etil-l,4-dihidro-4-oxo-5-amino-6,7-metilén-dioxi-kinolin-3-karbonsav a vízre öntéskor azonnal leválik; a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. 16,6 g (86%) sárga színű, 292 C°-on bomló N-etil-1,4--dihidro-4-oxo-5-amino-6,7-metilén-dioxi-kinolin-3-karbonsavat kapunk. DMF-ből átkristályosítva csillogó sárga kristályokhoz jutunk, 292—294 C° a bomláspont. Analízis: a Ci3 H 12 N 2 0 5 képletre (M: 276,251) számított: C% 56,52; H% 4,38; N% 10,14, talált: C% 56,31; H% 4,27; N% 10,20. UV (etanol): max 358, 277 és 264 nm. IV (KBr): 3475 és 3340 (NH2), 1726 (C =0 sav), 1664 (C =0), 1310 és 1042 (C—O—C) cm"1 . MS: 276 (M, 100%), 258 (M—18, 5%), 232 (M—44, 22%), 231 (M—45,12%), 218 (M—58, 1,5%), 204 M—72, 13%) 203 (M—73, 20%). 7. 5,52 g (0,02 mól) N-etil-l,4-dihidro-4-oxo-5-amino-6,7-metilén-dioxi-kinolin-3-karbonsavat 60 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk és 1,6 g (0,02 mól) vízmentes nátrium-acetátot adunk hozzá; 1,5 órán keresztül forraljuk olajfürdőn, miközben az anyag fokozatosan oldatba megy. Ezután vákuumban lehajtjuk az oldószert, a visszamaradt anyagot 60 ml vízben szuszpendálva egy éjjelen át a hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap a terméket nuccsoljuk, vízzel fedjük. 6,32 g (99,4%) drapp színű, 239 C°-on bomló N-etil-l,4-dihidro-4-oxo-5-acetil-amino-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Ecetsavból átkristályosítva fehér, kristályos, 242 C°-on bomló anyaghoz jutunk. Analízis: a Ci5 H 14 N 2 0 6 képletre (M: 318,287) számított: C% 56,60; H% 4,43; N% 8,80, talált: C% 56,52; H% 4,47; N% 8,72. UV (etanol): max 338, 324 és 272 nm. IV (KBr): 1725 (C = O acetil), 1712 (C = O sav), 1648 (C = O)? 1270,1240és 1040 (C—O—C)cm~ K NMR (nNaOD): 8,38 (1, s,2fi), 6,89 (1, s, 8 H), 6,15 (2, a, O—CH2— O), 4,12 (2, q, N— —CH2 ) 2,25 (3, s, CO—CH3), 1,40 (3, t, —Cff3 ) ppm. MS: 318 (M, 100%), 303 (M—15, 48%), 301 (M—17 290%), 285 (M—33, 124%), 276 (M—42, 170%), 259 (M—59, 30%), 258 (M—60, 25%), 257 (M—61, 39%). 8. 5,52 g (0,02 mól) N-etil-l,4-dihidro-4-oxo-5-amino-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsavat, 17,1 ml (0,1 mól) trietilfoszfátot és 2,76 g (0,02 mól) kálium-karbonátot forralunk keverés közben 1 órán keresztül. Ezután 200 ml 10%-os NaOH oldatot adunk hozzá és forró vízfürdőn 1 óra alatt hidrolizáljuk a reakció során esetleg keletkezett észtert. Forrón szűrjük, és a szűrletet 1: 1 hígítású sósav oldattal pH 3-ig savanyítjuk. A kivált sárga anyagot szűrjük, vízzel mossuk, alkohollal fedjük. 5 g, 260 C°-on bomló anyag-keverékhez jutunk, melyből a mono-etilezett származékot kloroformos extrakcióval nyerjük ki, azaz az 5 g anyagot 150 ml kloroformban szuszpendáljuk. A nem oldódott anyag az el nem reagált kiindulási anyag, azt eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradék 2,05 g (33,7%) 220 C°-on olvadó sárga színű N-etil-l,4-dihidro-4-oxo-5-etilamino-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsav. Abszolút alkoholból átkristályosítva az op. nem változik. 4
