170681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-szubsztituált kinolinkarbonsav származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 170681 6 lános képletű vegyületet — ahol R és R1 jelentése a fenti — alkanoilező- vagy alkilezőszerrel reagáltatjuk. Ha X jelentése —NH-alkanoil, az alkanoil-csoport 1—4 szénatomot tartalmazhat (pl. formil-, acetil-, n-butiril- vagy i-butiril-csoport stb.). Ha X jelentése —NH-alkil-, az alkilcsoport 1—4 szénatomos lehet (pl. metil-, etil-, propil-, i-butil stb.). Amennyiben R vagy R1 jelentése alkil-csoport, ez 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent (pl. metil-, etil-, propil-, i-butil-csoport stb.). A (II) általános képletű vegyületek (ahol R és R1 a fenti jelentésű) nitrálását előnyösen kálium-nitrát jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, savas közegben végezzük el. A nitro-csoport redukcióját végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen palládium/csontszén katalizátor jelenlétében vagy Béchamps-redukcióval vagy cink/sósav rendszerben. A redukciót savas közegben, előnyösen ecetsav-sósav jelenlétében, atmoszféranyomáson vagy nyomás alatt végezzük el. Az aminocsoport acilezését a szokásos acilezőszerekkel, előnyösen savanhidridekkel nátrium-acetát jelenlétében végezzük el. Az alkilezést a szokásos alkilezőszerekkel, előnyösen dimetilszulfáttal vagy trietilfoszfáttal, savmegkötőszer jelenlétében végezzük el. Az alkilezőszert egyúttal reakcióközegként is alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, pl. a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. A kapott, R helyén alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek (ahol X és R1 jelentése a fenti) kívánt esetben a megfelelő, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakká történő alakítását előnyösen lúgos közegben történő elszappanosítással végezzük el. A kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavaknak (ahol X és R1 jelentése a fenti) a megfelelő észterré alakítását az észterezés ismert módszereivel végezzük el. Az (I) általános képletű vegyületek (ahol X, R1 és R jelentése a fenti) sói alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók vagy szerves bázisokkal (pl. aminokkal) képzett sók lehetnek. A sók előállítását, illetve az (I) általános képletű vegyületek (ahol X, R1 és R jelentése a fenti) sóikból való felszabadítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek (ahol X, R1 és R jelentése a fenti) bakteriosztatikus hatással rendelkeznek, mint erre fent rámutattunk. Az (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben, X, R és R1 jelentése a fent megadott), mint hatóanyagot ismert gyógyászatilag alkalmas, szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen, hígító vagy hordozóanyagokkal és kívánt esetben további adalékanyagokkal és adott esetben más, gyógyászatilag hatásos vegyületekkel összekeverhetjük és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában, előnyösen tabletta, kapszula, filmbevonatú tabletta, drazsé, enteroszolvens drazsé, pirula, oldat, szuszpenzió, granula vagy premix alakjában kikészíthetjük. Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A példákban használt „VRK" rövidítés vékonyréteg-kromatográfiát jelent. Példák 1. 34,5 g (0,33 mól) cc. kénsavban feloldunk 7,83 g (0,03 mól) l,4-dihidro-4-oxo-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-5 -karbonsav-etilésztert, majd 0 C°-ra lehűtve lassan, apránként beadagolunk 3,70 g (0,031 mól) kálium-nitrátot úgy, hogy a reakcióelegy hőfoka 10 C° fölé ne melegedjék. Hűtéssel és az adagolás sebességével szabályozzuk az exoterm reakciót. A beadagolás kb. 30 percet vesz 10 igénybe. 1 óra utánkeverés következik 10 C° alatt, majd szobahőfokra hagyjuk melegedni a reakcióelegyet és további 10 órán keresztül keverjük. Ezután 300 ml jeges vízbe öntjük a vörös olajat, amely sárga színű porrá esik szét a hígulás következtében. Szűrjük, vízzel semlegesre 15 mossuk, alkohollal fedjük. 8,35 g (91%) mustárszínű etil-1,4-dihidro-4-oxo-5-nitro-6,7-metiléndioxi-kinolin-3--karbonsav-etilészterhez jutunk, amely 360 C°-ig nem olvad meg. DMF-ből átkristályosítva világos sárga színű kristályokat kapunk, melyek nem olvadnak meg 360 20 C°-ig. Analízis: a C13 H, 0 N 2 O 7 képképletre (M: 306,233) számított: C% 50,98; H% 3,29; N% 9,15; talált: C% 50,49; H% 3,31; N% 9,30. IV(KBr): 3155(NH), 1702(0=0észter), 1648 (C=0), 25 1558 (N02 ), 1270 és 1032 (C—O—C) cm-1 . 2. 12,24 g (0,04 mól) l,4-dihidro-4-oxo-5-nitro-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 300 ml ecetsav és 100 ml cc. HCl elegyében hidrogénezzük 2,4 g Pd/C katalizátor jelenlétében. Az elméleti mennyiségű 30 hidrogén elnyelése után eltávolítjuk a katalizátort és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradt sárga színű szilárd anyagot 100 ml vízzel vesszük fel és a szuszpenzió pH-ját híg NaOH oldattal semlegesre állítjuk. A nem oldódott anyagot szűrjük, vízzel mossuk. 9,6 g 35 (85,5%) zöldessárga színű terméket kapunk, mely nem olvad meg 360 C°-ig. DMF-ből átkristályosítva drapp színű kristályos l,4-dihidro-4-oxo-5-amino-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert nyerünk. Analízis: a Ci3 H 12 N 2 0 5 képletre (Ms: 276,251) 40 számított: C% 56,52; H% 4,38; N% 10,14 talált: C% 56,38; H% 4,39; N% 10,09. IV (KBr): 3470 és 3300 (NH2), 3180 (NH), 1705 (C=0 észter), 1665 (C=0), 1300, 1180 és 1072 (C—O—C) cm-1 . 45 3. a) 11,62 g (0,05 mól) l,4-dihidro-4-oxo 6,7-metilén- . dioxi-4-kinolin-3-karbonsavat keverés közben feloldunk 57 g (0,55) mól) cc. kénsavban, majd a 0 C°-ra lehűtött reakcióelegyhez kis részletekben 5,55 g (0,0 mól) kálium-nitrátot adagolunk. Ezalatt a hőfokot 10 C° alatt tartjuk, 50 és a beadagolást követően a reakcióelegyet további 1 órán keresztül keverjük alacsony hőfokon. Ezután hagyjuk szobahőfokra melegedni és még 10 óra hosszat keverjük. Végül a sűrű vörös olajat 500 ml jeges vízbe öntjük, ekkor a nitrált vegyület sárga porrá esik szét és 55 kiszűrhető. Vízzel mossuk és alkohollal fedjük. 12,7 g (92,4%) sárga színű, 360 C°-ig nem olvadó 1,4-dihidro-4-oxo-5-nitro-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsavat kapunk. DMSO-ből átkristályosítva nincs mérhető op. (DMF-ből kristályosítva 1 mól DMF-fel kristályosodik, 60 ennek 310 C° a bomláspontja). b) Az l,4-dihidro-4-oxo-5-nitro-6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsav előállítható az etil-l,4-dihidro-4--oxo-5-nitro-6,7-metilén-dioxi-kinolin-3-karbonsav-65 -etilészter hidrolízisével is: 3
