170680. lajstromszámú szabadalom • E új tiazolo- és izotiazolo-izokinolinok előállítására
3 170680 4 szénatomos acilimino-csoport, oxigénatom- vagy kénatom, egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R3 , R 5 és R 6 jelentése a fenti Y'jelentése pedig azonos Y jelen eljárásváltozatnál megadott jelentésével — brómmal vagy jóddal oxidálunk, majd kívánt esetben egy a, b, vagy c, eljárás változattal kapott tiazolo — vagy izo tiazolo — izokinolinban egy R1 vagy R 2 helyén álló rövidszénláncú alkoxicsoport alkilcsoportját lehasítjuk, majd kívánt esetben újraalkilezünk és/vagy egy R3 helyén álló cianocsoportot karboxamido- vagy karboxil-csoporttá hidrolizálunk, majd kívánt esetben egy karboxilcsoportot dekarboxilezünk, vagy egy karboxamidcsoportot cianocsoporttá alakítunk és/vagy egy A-ban Y-ként jelenlevő iminocsoportot acilezünk vagy átaminálunk, vagy egy acilaminocsoportról az acilcsoportot lehasítjuk, és/vagy az így kapott terméket sóvá alakítjuk, illetve a sóból felszabadítjuk a bázist. Minthogy e leírásban a továbbiakban R1 , R 2 , R 3 , R 5 és R6 jelentése mindig a fent megadott, e jelentések ismétlésétől eltekintünk. A találmányunk szerint előállított új vegyületek elsősorban mint gyógyszerek vagy gyógyszerintermedierek nyerhetnek alkalmazást. így kiemelendő e csoport reprezentánsainak a szívizomzatra, kis vérkörre, valamint a szívizomzat oxigénfogyasztására kifejtett kedvező hatása. A vegyületek toxicitása alacsony. A vegyületcsoport egyes tagjai tehát szívgyógyszerként kerülhetnek alkalmazásra. A vegyületcsoport további tagjai légzési analeptikumok. Amint azt pl. a (IV), ül. (VI) általános képletek ábrázolásakor feltüntettük, e vegyületcsoportok reprezentánsai legalább két tautomer formában is felírhatok. Szabadalmi oltalmunk körét a tautomerek tényleges szerkezetétől függetlenül értelmezzük. A találmányunk szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint valamely (IV) általános képletű izokinolinból indulunk ki, vagyis olyan származékokból, amely az izokinolin-gyűrű egyes helyzetében halogénnel szubsztituált oldalláncot tartalmaz. E vegyületeket különféleképpen reagáltathatjuk szénsavszármazékokkal, így e vegyületekből közvetlenül vagy pedig további intermediereken keresztül juthatunk el a végtermékhez. A (IV) általános képletű vegyületekből az a) változat alapján közvetlenül a kondenzált „tiazoloizokinolinokhoz" jutunk, ha e vegyületeket olyan kéntartalmú szénsav-származékkal reagáltatjuk, amely aniont képez. E szénsavszármazékokat előnyösen alkáli-, alkáliföldfém- vagy ammónium-sói formájában visszük reakcióba, így alkalmazhatunk rodanidokat, xantátokat, monotiofélésztersókat, stb. A reakciókat előnyösen alkoholokban, vagy egyéb protikus oldószerben pl. formamidban valósíthatjuk meg. Alkalmazhatunk azonban dipoláros aprotikus oldószert pl. dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, vagy hexametilfoszforsavtriamidot is. A reakciók hőmérsékletét az oldószertől függően választjuk meg. 100 C°-nál alacsonyabban forró oldószerek esetében az oldószer forráspontján, magasabban forró oldószerek alkalmazásakor 80—120 C°-on valósíthatjuk meg a reakciót. A termékek az oldószerből kristályos formában különíthetők el, adott esetben oldószeres kicsapással. (IV) általános képletű vegyületként elsősorban valamely brómmal szubsztituált oldalláncú vegyületet alkalmazunk, amely könnyen állítható elő a megfelelően szubsztituált l-metilén-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinbrómozásával. Előnyös esetben a keletkező, halogénnel szubsztituált oldalláncot tartalmazó izokinolint a re-5 akcióelegyből való elkülönítés nélkül vihetjük reakcióba. A (IV) általános képletű izokinolinokat más, kéntartalmú szénsavszármazékkal reagáltatva, egy vagy több lépésben, kéntartalmú, (III) vagy (VI) általános képletű izokinolinokat kaphatunk, melyek intermedier-10 ként szolgálnak az (I) általános képletű vegyületek előállítása során. A (IV) általános képletű izokinolinokat tiokarbamiddal reagáltatva, majd a kapott izotiorónium-sókat lúggal megbontva a (VI) általános képletű merkaptometil-15 -izokinolinok sóihoz jutunk, melyek további reakcióbavitelét az alábbiakban ismertetjük. A (IV) általános képletű vegyületeket nátriumtioszulfáttal reagáltatva Bunte-són keresztül ugyancsak a (VI) általános képletű izokinolinokat kapjuk. 20 A b) változat szerint a (VI) általános képletű, merkapto-csoportot tartalmazó oldalláncú izokinolinokat szénsavszármazékként halogénciánnal, acilciánamiddal, foszgénnel, tiofoszgénnel, klórhangyasavészterrel vagy klór-tiohangyasavészterrel reagáltatva közvetlenül a meg-25 felelően szubsztituált „tiazolo-izokinolinokhoz" jutunk. E reakciók körülményei az alkalmazott reagenstől függnek. Foszgénnel vagy tiofoszgénnel klórozott szerves oldószerben végezzük a reakciót. Acilciánamidok alkalmazásakor előnyösen vizes oldószerben dolgozunk. 30 Más esetekben előnyösen alkalmazhatunk dipoláros aprotikus oldószert pl. dimetilformamidot. Általában alacsony hőmérsékleten visszük végbe a reakciókat. Acilciánamidokként előnyösen alkalmazható benzoil-, karbetoxi-, arilszulfonil- vagy alkilszulfonil-ciánamid. 35 Ugyancsak intermediereken keresztül jutunk a végtermékhez, ha a (IV) általános képletű vegyületeket Grignard-reagens formájában széndiszulfiddal visszük további reakcióba. A Grignard-reagens elkészítése éterjellegű oldószerekben történik, mint dietiléterben, dio-40 xánban vagy tetrahidrofuránban. (VII) általános képletű — ahol R 7 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, karboxil-, ciano-, karboxamido-, klórkarbonil-, nitro- vagy fenil-csoport — vegyületeket kéntartalmú szénsavszármazékkal reagál-45 tátva (III) általános képletű, kéntartalmú izokinolinokat kapunk, adott esetben több lépésben, melyek ugyancsak intermedierként szolgálhatnak az (I) általános képletű vegyületek előállításánál. E (VII) általános képletű vegyületeket reagáltathat-50 juk például acilizotiocianátokkal. Ily módon az izokinolin-gyűrűn y'-ként N-acil-imino-csoportot tartalmazó (III) általános képletű izokinolinhoz jutunk, melyből az acil-csoportot kívánt esetben hidrolízissel eltávolíthatjuk. Ezen intermedierrel a kondenzált gyűrű ket-55 tes helyzetében imino-csoporttal vagy -N-acil-csoporttal szubsztituált izotiazoloizokinolinokat állíthatunk elő. A nitrogénen levő acil-csoport ebben az esetben benzoil, karbometoxi, karbetoxi, vagy arilszulfonil-csoport. Az acilizocianátos reakciót előnyösen acetonban vagy 60 más ketonban, klórozott oldószerekben, alacsony szénszámú nitrilekben, éterekben valósíthatjuk meg. Eljárásunk további foganatosítási módjához, a c) változathoz a (VII) általános képletű izokinolinok körébe tartozó (VIII) általános képletű, cianometilén-ol-65 dalláncú izokinolinokat kénhidrogénnel reagáltatjuk, 2
