170680. lajstromszámú szabadalom • E új tiazolo- és izotiazolo-izokinolinok előállítására

5 17068Ö 6 így a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IX) általános képletű — ahol R8 jelentése hidrogénatom — intermedierekhez jutunk, melyek a c) változat szerinti oxidációval izotiazoloizokinolinokat eredményeznek. A kénhidrogénes reakciót előnyösen úgy végezzük el, hogy 0—50 C°-on kénhidrogéngázt vezetünk a rendszerbe bázikus anyag mint trietilamin, piperidin, előnyösen piridin jelenlétében. A (VII) általános képletű vegyületeket etilmagnéziumbromiddal reagáltatva transz-grignardozási reakciót is elvégezhetünk. A reakció során etán fejlődik, amelyet a reakcióelegyből melegítéssel távolítunk el. Célszerűen toluolban egy kevés éter jelenlétében visszük végbe a reakciót. A kapott reagenst széndiszulfiddal reagáltatva ugyancsak a (III) általános képletű intermedierekhez jutunk, mégpedig azon származékokhoz, amelyek a metilén-oldalláncon ditiokarboxi-csoporttal szubsztituáltak. A (VII) általános képletű vegyületek közül a metilénoldalláncon klórkarbonil-csoporttal szubsztituált származékokat nátriumhidrogénszulfiddal reagáltatva a (III) általános képletű izokinolin-intermedierek azon szűkebb köréhez jutunk, melyeket a (X) általános képlettel vázoltunk. Ez esetben az izokinolingyűrű egyes helyzetének metilén-oldallánca tiokarboxi-csoporttal szubsztituált. A (III) általános képlet alá tartozó izokinolinok c) változat szerinti oxidációjával „izo-tiazoloizokinolinok" állíthatók elő találmányunk értelmében. Az oxidációt előnyösen halogénnel végezzük savmegkötő jelenlétében. így elvégezhetjük a reakciót jóddal, brómmal piridin, illetőleg kinolin, pikolin, lutidin stb. jelenlétében. A reakció hőmérséklete általában 50 C° körüli. Szakember számára egyértelmű, hogy a reakcióba vitt szénsavszármazékokat általában aszerint választjuk meg, hogy a kialakítandó tiazol vagy izo-tiazol-gyűrűn milyen szubsztituens jelenlétét kívánjuk. így például rodaniddal, illetve halogénciánnal a kondertzált-gyűrűrendszer hármas helyzetében imino-csoporttal szubsztituált termékekhez jutunk. Monotioszénsav-O-alkilésztersókkal a hármas helyzetben oxigénatommal szubsztituált, alkilxantátokkal ugyanezen helyen kénatommal szubsztituált, acilciánamidokkal pedig az acilfcnino-csoporttal szubsztituált származékokhoz jutunk stb. A tiazoloizokinolin-gyűrűrendszer kialakítása után a gyűrűzárási reakcióval bevitt szubsztituens-csoportokon különféle változtatásokat hajthatunk végre. A 8-, illetve 9-helyzetben levő alkoxi-csoportokat szabad hidroxi-csoportották alakíthatjuk, a hidroxi-csoportókat újra alkilezhetjük. Az éterkötés bontására halogénhidrogénsavakat, piridin-hidrokloridot alkalmazhatunk, stb. Az alkoxi-csoportokat savmegkötő jelenlétében a megfelelő alkil-halogenidekkel, szulfátokkal állíthatjuk elő. Az egyes helyzetben karbonsav-származék-csoporttal szubsztituált oldalláncú „tiazolo- vagy izotiazolo-izokinolinokat" az egyes helyzetben karboxi-szubsztituált oldalláncú származékokká alakíthatjuk. Az egyes helyzetű nitril-csoportot savval kezelve savamid vagy karboxil-csoport alakítható ki. E célra különösen kénsavat alkalmazhatunk. Lúgos kezeléssel az egyes helyzetű nitril-csoportot karboxil-csoporttá alakíthatjuk. A savamid-csoportot dehidratálhatjuk foszforpentoxiddal, foszforoxikloriddal tionilkloriddal nitrilcsoporttá. Tömény savakkal pl. kénsavval, polifoszforsavval, továbbá alkalikus hidrogénperoxiddal a nitril-csoportból savamidot képezünk. 5 A kondenzált gyűrű egyes helyzetében karboxil-csoportot tartalmazó vegyületeket dekarboxilezhetjük, oly módon, hogy pl. a vegyület sóját hevítjük. A kettes, illetve hármas helyzetben imino-csoporttal szubsztituált gyűrűt ismert alkilezőszerekkel alkilezhet-10 jük, előnyösen erős bázisokkal történő sóképzés után. E célra nátrium-alkoholátot, -amidot, -hidridet alkalmazhatunk. Az N-acilezést piridinben különféle acilező szerekkel, így karbonsavkloridokkal, aril- vagy acilszulfonsavkloridokkal végezhetjük el. A kettes, illetve 15 hármas helyzetben acil-szubsztituált imino-csoportot tartalmazó tiazolo- vagy izotiazoloizokinolinokról az acil-csoportot savas hidrolízissel lehasíthatjuk. Az imino-csoportot tartalmazó kondenzált gyűrűs vegyületeket amin-sókkal reagáltatva a megfelelő N-20 -szubsztituált származékok állíthatók elő. Ezt a reakciót előnyösen dimetil-formamidban hajtjuk végre, az oldószer forráspontján. Az előállított (I) általános képletű vegyületek közül a bázisokat savakkal (sósav, kénsav, foszforsav, salétrom-25 sav, ecetsav, rodansav, propionsav, tejsav, almasav, citromsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, etándiszulfonsav, benzoesav, szalicilsav, aszparaginsav) sókká, illetve a több értékű savakkal savanyú sókká alakíthatjuk. 30 Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben adalékanyagok hozzáadása után a gyógyszergyártásban ismert módszerekkel: tabletta, drazsé, kúp, kapszula, oldat, porkeverék, illetve injekciós készítmény alakjában készítjük ki. 35 A vegyületek hatékonyságának illusztrálására kiemeljük az l-ciáno-3-imino-3,4,5,6-tetrahidro-8,9-dimetoxi-tiazolo(4,3-a)izokinolint, mely a szívizomzat kontraktilitását 200 gamma/kg-os dózisban 24%-kal növelte 71 percen át; a Carbochromen [3-(ß-dietilamino-etil)-4-40 -metil-7-(karbetoxi-metoxi)-2-oxo-2H-kromén] 2 mg/kgos dózisban hasonló kontraktilitás-fokozódást 55 percig idéz elő. Altatott kutya perctérfogatát fenti készítmény 100 gamma-kg-os dózisban 30%-kal növelte; a hatás idő-45 tartam másfél óra; a Carbochromen 2 mg/kg-os dózisban 25% növekedést idéz elő, 50 perces hatásidőtartammal. A totális perifériális ellenállást fenti készítmény 200 50 gamma/kg-os dózisban 37%-kal csökkentette 1,75 órán át, míg a Carbochromen 4 mg/kg-os dózisban 33%-os csökkentést csak 1 órán át produkált. A kisvérköri ellenállást fenti szer 100 gamma/kg-os dózisban 1 órán át 25%-kal csökkentette. Az ismert 55 szerek ilyen hatást nem érnek el. A fenti készítmény a koszorúér átfolyását 200 gamma/ kg-os dózisban 30%-kal növelte, másfél órán át. Az ismert koszorúértágítók e hatást magasabb dózisban, jóval rövidebb ideig (10—60 perc) produkálják. 60 Altatott kutya bal szívkamrájának oxigén-fogyasztását a fenti szer 200 gamma/kg-os dózisban 20%-kal csökkentette, a hatásidőtartam 1 óra. A Carbochromen tízszeres dózisban sem mutat ilyen hosszú időtartamú 65 hatást. 3