170673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3- amino-propán- 2-ol származékok előállítására
7 170673 8 rinnel, célszerűen epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel való reagáltatása útján állíthatók elő. A reakciókörülményektől függően így reakciótermékként a (XVIII) vagy (XIX) általános képletű vegyületet vagy e kétféle vegyület elegyét kapjuk. A kapott reakcióterméket a továbbreagáltatás előtt elkülönítjük a reakcióelegyből, ez azonban nem feltétlenül szükséges, mert magában a reakcióelegyben is lefolytatható a további reakció. Az X helyén egy (Ib) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — amelyek tehát az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (XX) általános képletnek felelnek meg, amelyben az I fenilgyűrű a megadott módon helyettesítve lehet — előállíthatók a találmány értelmében oly módon is, hogy valamely (XXI), (XXII) vagy (XXIII) általános képletű vegyületet — e képletekben n jelentése a fentivel egyező és az I fenilgyűrű a megadott módon helyettesítve lehet — hidrogénezünk. A hidrogénezést előnyösen valamely komplex fémhidrid, például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid vagy hasonlók alkalmazásával végezzük. A reakciót az ilyen hidridek alkalmazása esetén szokásos reakciókörülmények között folytatjuk le; reakcióközegként rendszerint valamely alkoholt vagy alkohol—víz elegyet alkalmazunk és szobahőmérsékleten vagy melegítéssel, például visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás közben reagáltatjuk a kiindulási vegyületet a hidriddel. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő (XXI) általános képletű vegyületek maguk is a találmány szerinti eljárás termékeit jellemző (I) általános képlet körébe esnek és oly (I) általános képletű vegyületeknek tekinthetők, amelyek X helyén egy (la) általános képletű csoportot tartalmaznak. A (XXIV) és (XI) általános képletű vegyületek reagáltatása útján jutunk a (XXII) általános képletű kiindulási vegyületekhez, míg a (XXIII) általános képletű kiindulási vegyületek a (XXIV) általános képletű vegyületekből a (VI) általános képletű vegyületekkel való reagáltatás útján állíthatók elő; ezeket a reakciókat vázlatosan a csatolt rajz szerinti (D), illetőleg (E) reakcióképletek szemléltetik, amelyekben n és Hal jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és az I fenilgyűrű a megadott módon helyettesítve is lehet. A (XXIV) általános képletű vegyületeknek a (XI), illetőleg (VI) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását valamely oldószer, például benzol, toluol, kloroform, diklór-metán, dioxán vagy hasonlók jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel és valamely savmegkötőszer legalább molárisán ekvivalens mennyiségének jelenlétében vagy enélkül folytatjuk le. Savmegkötőszerként például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát alkalmazható; ha savmegkötőszer alkalmazása nélkül dolgozunk, akkor reakciótermékként általában a (XXII), illetőleg (XXIII) általános képletű vegyület hidrogénhalogenidjét kapjuk. A (XXIV) általános képletű kiindulási vegyületeket például a (III) általános képletű amino-propanolok enyhe oxidációja útján állíthatjuk elő, amint ezt a csatolt rajz szerinti (F) reakció vázlat szemlélteti. Az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű aldehid-kondenzációs termékei oly módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet valamely R3—CHO általános képletű aldehiddel — ahol R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel — reagáltatunk valamely hígítószer vagy oldószer, például etanol alkalmazásával és előnyösen valamely savas katalizátor, például ecetsav vagy sósav 5 jelenlétében. Ezt a reakciót előnyösen melegítéssel folytatjuk le. A reakció során képződő vizet azeotróp desztillációval távolíthatjuk el valamely azeotróp vivőanyag, például benzol segítségével; történhet azonban a reakció folyamán képződő víz eltávolítása valamely 10 dehidratizálószer, például vízmentes kálium-karbonát segítségével is. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási 15 anyagokból. A sóképzési reakciót előnyösen valamely hígítószer alkalmazásával folytatjuk le; ha a sóképző savat feleslegben alkalmazzuk, akkor általában az (I) általános képletű vegyületek di-sóit kapjuk termékként. A mono-savaddíciós sókat vagy oly módon állítjuk elő, 20 hogy csupán 1 mól savat alkalmazunk a reakcióhoz, vagy pedig a di-savaddíciós sót részleges hidrolízisnek vetjük alá. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, ezek (II) általános képletű aldehid-kon-25 denzációs termékei és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek például igen jól alkalmazhatók szív-megbetegedések gyógykezelésére vagy megelőzésére. Emellett számos ilyen vegyület hatá-30 rozott ß-adrenolitikus hatással vagy antiarritmiás hatással rendelkezik. E tulajdonságaik alapján ezek a vegyületek önmagukban vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel kombinálva előnyösen alkalmazhatók gyógyászati készít-35 menyekként. Az ilyen gyógyszerkészítményeket például, tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injektálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, diszpergálható por vagy aeroszol alakjában készíthetjük el. A gyógyászati készítmények az (I) 40 általános képletű hatóanyag mellett tartalmazhatnak még egy- vagy többféle más, gyógyászati szempontból hatásos anyagot, például valamilyen nyugtatószert, mint 5-etil-5-fenil-barbitursavat, 2-metil-2-n-propil-l,3--propándiol-dikarbamátot vagy 2-klór-10-(3-dimetilami-45 no-propil)-fentiazint is; ilyen további hatóanyagként értágító hatású vegyületek, mint glicerin-trinitrát, vagy 3-(2-dietilamino-etil)-4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirán-7--il-oxi-ecetsav-etilészter, diuretikus hatóanyagok, például 6-klór-7-szulfamoil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-1,1 -di-50 oxid, szívreható tonizáló szerek, például digitális-készítmények, vérnyomáscsökkentő szerek, például Rauwolfia-alkaloidok, bronchodilatátor hatású és szimpatomimetikus szerek, mint DL—l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol vagy efedrin is alkalmazhatók. 55 A találmány szerinti eljárással előállítható és a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek körében különösen előnyöseknek bizonyultak azok, amelyek X helyén egy (Ib) általános képletű cso-60 portot — ahol n jelentése a fentivel egyező — tartalmaznak. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületeknek a szív ßl-receptoraira és a véredényrendszer (32-receptoraira kifejtett blokkoló hatását az alábbi. 65 módszerrel vizsgáltuk. 4
