170673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3- amino-propán- 2-ol származékok előállítására
9 170673 10 Mindkét nembeli korcs-kutyákat alkalmaztunk kísérleti állatként és kloralóz-uretán-morfin-narkózisban mértük a vérnyomást az állat bal ventroculumában, mimellett folyamatosan regisztráltuk a vérnyomás-szignált (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio, gyártmányú 5 analóg-számítógép segítségével), valamint többek között a vérnyomásemelkedés Dp/dt sebességét is. Mértük továbbá elektromagnetikus áramlásmérő (a Statham cég „Modell M4000" típusú gyártmánya) alkalmazásával az Arteria femoralis átvérzési sebességét és ml/perc 10 egységekben regisztráltuk. A vérnyomásemelkedés maximális sebességének (Dp/dt max.) a nulla-értékhez viszonyított változásait DL—l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol 0,5 gamma/kg adagjainak intravénás beadása útján váltót- 15 tuk ki (ßl-reakció), míg a perifériális át vérzésnek a nulla-értékhez viszonyított megváltozásait 0,05 gamma/kg DL—l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanol intraartériális beadása útján idéztük elő (ß2-reakcio). Az említett DL—l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilami- 20 no-etanol ismert és a gyógyászatban alkalmazott szimpatomimetikus szer; a kísérleti módszerre vonatkozólag vö.: D. Dunlop és R. G Shanks, Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart, Brit. J Pharmac. Chemoter. 32,201—218 (1968). 25 A ß-receptor-blokkolo hatás szempontjából vizsgálandó vegyületeket intravénás úton növekvő adagolásban adtuk be a narkotizált és DL—l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanollal stimulált állatoknak és meghatároztuk azt az anyagmennyiséget, amelynél a 30 DL—l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanollal kiváltott kétféle reakció 50%-os gátlása tapasztalható (ED50-érték). Az alábbi táblázatban megadtuk mind a ßl-receptor-gátlás, mind a ß2-receptor-gatlas ED50-értékeit (mg/kg 35 i. v.). Emellett számítás útján megállapítottuk mindkét esetre vonatkozólag az összehasonlító hatóanyagként alkalmazott ismert 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilidre (amelynek ED50 -értékét e szempontból 100-nak vettük) vonatkoztatott viszonylagos ED50 -értékeket is. A ß2-receptor-gatlas ED50-értéke és a ßl-receptor-gátlás ED50-értéke alapján számított hányados a vizsgált vegyület kardioszelektív hatásának mértékéül szolgálhat. Minél nagyobb ez a hányados, annál jobb az illető vegyület kardioszelektív hatása. Ha az összehasonlító hatóanyagként alkalmazott 4-(2-hidroxi-3--izopropilamino-propoxi)-acetanilid hányadosát l-nek vesszük, akkor megkapjuk azt a viszonylagos faktort, amely mutatja, hogy a vizsgált új vegyület kardioszelektív hatása hányszor jobb az említett összehasonlító hatóanyagénál. Emellett a ßl-receptor-gátlás viszonylagos ED50-értékei (a táblázat második számoszlopában ) a vizsgált hatóanyag hatásosságának mértékéül vehető. Minél kisebb a viszonylagos ED50 -érték, annál hatásosabb az illető vegyület, vagyis annál kisebb anyagmennyiséggel váltható ki a terápiás hatás. Az összehasonlításul alkalmazott ismert 4-(2-hídroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilid a gyógyászati gyakorlatban alkalmazott és kereskedelmi forgalomban levő ß-blokkoloszer, amelynek „Practolol" az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott szabad elnevezése. A táblázat oszlopainak jelentése: (a) ßl-receptor-gatlas, ED50 (mg/kg i. v.) (b) viszonylagos ßl-receptor-gatlas [az összehasonlításul alkalmazott 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilidé: 100] (c) ß2-receptor-gatlas, ED50 (mg/kg i. v.) (d) viszonylagos ß2-receptor-gatlas (az összehasonlításul alkalmazott vegyületé 100) ßl-receptor-gatlas ED50 (e) hányados ß2-receptor-gatlas ED 50 (f) viszonylagos hányados (az összehasonlításul alkalmazott vegyületé: 1). TÁBLÁZAT Vizsgált vegyület (a) (b) (<:) (d) (e) (0 l-(2,4-dimetil-5-pirimidil)-3-[l-(p-n-propoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil-(3)-amino]-bután-1 -ol 0,0036 1,5 0,48 1,8 133 1,2 l-(2,4-dimetil-5-pirimidil)-3-[l-(p-acetamino-fenoxi)-2-hidroxi-propil-(3)-amino]-bután-l-ol 0,015 6,3 4,23 15,9 287 2,5 l-(2,4-dimetil-5-pirimidil)-3-[l-(p-n-butoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil-(3)-amino]-bután-l-ol 0,075 31,5 9,53 35,9 127 1,14 l-(2,4-dimetil-5-pirimidil)-3-[l-(p-n-pentiloxil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-(3)-amino]-bután-l-ol 0,020 8,4 4,53 17 225 2,02 Összehasonlításul: 4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-acetanilid 0,238 100 26,505 100 110 1 A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját tabletták esetében a következő példa szemlélteti: 100 mg összsúlyú tabletták előállítására például az alább felsorolt anyagokat alkalmazzuk a megadott mennyiségekben.(tablettánként): 5 mg l-(2,4-dimetil-5-pirimidil)-3-[l-(p-acetamino-fenoxi)-2-hidroxi-propil-(3)-amino]-bután-1-01 10 mg kolloid kovasav (Aerosil) 60 65 72,5 mg tejcukor (gyógyszerkönyvi minőség) 1,5 mg zselatin 8,5 mg kukoricakeményítő (gyógyszerkönyvi minőség) 2,5 mg magnézium-sztearát (gyógyszerkönyvi minőség). A fenti összetételben, a szokásos eljárással előállított tablettákból, a kezelendő eset súlyosságától függően, naponta háromszor 1—2 tablettát adhatunk a betegnek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános kép-5
