170672. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3- amino-propán- 2-ol származékok előállítására
11 170672 12 A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját tabletták esetében a következő példa szemlélteti: 100 mg összsúlyú tabletták előállítására például az alább felsorolt anyagokat alkalmazzuk a megadott mennyiségekben (tablettánként): " 5 mg l-(4-n-propoxi-fenoxi)-3-[l-(6-metil-piridil-3)--l-hidroxi-butil-(3)-amino]-propán-2-ol 10 mg kolloid kovasav (Aerosil) 72,5 mg tejcukor (gyógyszerkönyvi minőség) 1,5 mg zselatin 8,5 mg kukoricakeményítő (gyógyszerkönyvi minőség) 2,5 mg magnézium-sztearát (gyógy szer könyvi minőség). A fenti összetételben, a szokásos eljárással előállított tablettákból, a kezelendő eset súlyosságától függően, naponta háromszor 1—2 tablettát adhatunk a betegnek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik; az így előállított vegyületeket sok esetben nemdesztillálható olajszerű termék alakjában kapjuk és az ilyen vegyületek esetében az olvadáspontot nem tudtuk megadni. Valamennyi előállított vegyület esetében azonban a példában megadott kémiai szerkezetet molekuláris elemzés és/vagy infravörös színkép illetőleg magmásneses rezonancia-színkép alapján is azonosítottuk. 1. példa 5,2 g (XXV) képletű l-(o-alliloxi-fenoxi)-3-amino-propán-2-ol-hidro kloridot 70 ml etanolban szuszpendálunk, majd e szuszpenzióhoz hozzáadunk 4,3 g (XXVI) képletű 3-metil-nikotinoil-acetont, az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd 2 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A szuszpenziót ezután leszívatással szűrjük, és a szűrőn maradt anyagot, etanollal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és vákuumban bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, amely rövid idő alatt megszilárdul. A megszilárdult terméket egyesítjük az alkoholos mosás után visszamaradt szilárd maradékkal, vízzel többször eldörzsöljük, majd etanolból átkristályosítjuk, így a (XXVII) képletű l-[2-(4-metü-nikotinoil)-l-metil-vinilamino]-3-(o-alliloxi-fenoxi)-propán-2--olt kapjuk, amely 111 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C22H26N20,, képlet alapján: számított C: 69,1%; H: 6,8%; N: 7,3%; talált C: 69,3%; H: 6,6% N: 7,1%. Hozam: az elméleti mennyiség 69%-a. A fenti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott 4-metil-nikotinoil-aceton például az alábbi módon állítható elő: 6,5 g 4-metil-nikotinsav-etilésztert — amelyet 3-ciano-4-metil-piridinből állíthatunk elő tömény kénsavval és abszolút etanollal autoklávban — J. M. Bobbitt és D. A. Scola, J. Org. Chem. 25, 560 (1960) előírása szerint — 50 ml abszolút xilolban oldunk, az oldathoz 5 45 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6,1 g vízmentes acetont, az elegyet 45 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A képződött etanolt és a visszamaradt acetont ledesztilláljuk, a megmaradó xilolos 10 oldathoz vizet adunk, majd a vizes fázist elkülönítjük, az acetonos fázist vízzel kétszer mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük és jégecettel 4 pH-értékre állítjuk, majd a pH-értéket nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 5-re állítjuk be. Ezen a pH-értéken csapadék válik le, 15 ezt elkülönítjük és vízből kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott (XXVI) képletű 4-metil-nikotinoil-aceton 70 °C-on olvad. 20 Elemzési adatok: a C10 H u NO 2 képlet alapján: számított C: 67,8%; H: 6,2%; N: 7,9%; talált C: 67,9%; H: 6,5%; N: 8,0%. A fenti módon kapott 4-metil-nikotinoil-acetont ká-25 lium-alkoholáttal a szokásos módon történő reagáltatás útján káliumsóvá alakítható át. A fenti eljárás során másik kiindulási anyagként felhasználásra kerülő l-(o-alliloxi-fenoxi)-3-aminö-propán-30 -2-ol-hidroklorid az alábbi módon állítható elő: 60 g (XXVIII) képletű l-(o-alliloxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt — amelyet o-alliloxi-fenolból állítunk elő epiklórhidrinnel, kálium-karbonát jelenlétében, aceton-35 ban történő reagáltatás útján — 600 ml metanolban oldunk, az oldathoz 300 ml cseppfolyós ammóniát adunk és az elegyet autoklávban, 70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk, a benzolos oldatot híg sósavoldattal 40 kétszer extraháljuk, a vizes savas fázisokat egyesítjük, meglúgosítjuk és benzollal háromszor extraháljuk. Az így kapott benzolos fázisokat egyesítjük és bépároljuk. A kapott szilárd maradékot benzolból egyszer átkristályosítjuk, így az elméleti mennyiség 67%-ának megfelelő 45 hozammal kapj uk a (XXIX) képletű 1 -(o-alliloxi-fenoxi)-3-amino-propán-2-olt, amely 89 °C-on olvad. Az így kapott bázist a szokásos módon, éteres sósavoldattal való reagáltatás útján alakíthatjuk át a (XXV) 50 képletű l-(o-alliloxi-fenoxi)-3-amino-propán-2-ol-hidrokloriddá, amelynek olvadáspontja 110 °C. 55 2. példa 7,1 g (XXX) képletű 6-metil-nikotinoil-aceton és 9,3 g (XXXI) képletű racém l-(o-etoxi-fenoxi)-3-amino-60 -propán-2-ol elegyét 60 ml etanolban 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot azután vákuumban bepároljuk és a maradékot toluolbóí átkristályosítjuk, így 12,6 g (XXXII) képletű racém l-[2-(6-metil-nikotinoil)-l-metil-vinilamino]-3-(o-etoxi-fenoxi)-65 -propán-2-olt kapunk, amely 99,5—101 °C-on olvad. 6
