170672. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3- amino-propán- 2-ol származékok előállítására
9 170672 10 -fenil)-2-izopropilamino-etanol vagy efedrin is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható és a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek körében különösen előnyöseknek bizonyultak azok, amelyek X helyén egy (Ib) általános képletű csoportot — ahol n jelentése a fentivel egyező — tartalmaznak. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületeknek a szív ßl-receptoraira és a véredényrendszer ß2-receptoraira kifejtett blokkoló hatását az alábbi módszerrel vizsgáltuk: Mindkét nembeli korcs-kutyákat alkalmaztunk kísérleti állatként és kloralóz-uretán-morfin-narkózisban mértük a vérnyomást az állat bal ventriculumában, mimellett folyamatosan regisztráltuk a vérnyomás-szignált (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio, gyártmányú analóg-számítógép segítségével), valamint többek között a vérnyomásemelkedés Dp/dt sebességét is. Mértük továbbá elektromagnetikus áramlásmérő (a Statham cég „Modell M4000" típusú gyártmánya) alkalmazásával az artéria femoralis véráramlási sebességét és ml/perc egységekben regisztráltuk. A vérnyomásemelkedés maximális sebességének (Dp/dt max.) a nulla-értékhez viszonyított változásait DL-l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol 0,5 gamma/kg adagjainak intravénás beadása útján váltottuk ki (ßl-reakció), míg a perifériális átvérzésnek a nullaértékhez viszonyított megváltozásait 0,05 gamma/kg DL-l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanolintraarteriális beadása útján idéztük elő (ß2-reakcio). Az említett DL-1 -(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol ismert és a gyógyászatban alkalmazott szimpatomimetikus szer; a kísérleti módszerre vonatkozólag vö.: D. Dunlop és R. G. Shanks, Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart, Brit. J. Pharmac. Chemoter. 32, 201—218 (1968). A ß-receptor-blokkolo hatás szempontjából vizsgálandó vegyületeket intravénás úton növekvő adagolásban adtuk be a narkotizált és DL-l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanollal stimulált állatoknak és meghatároztuk azt az anyagmennyiséget, amelynél a DL-1--(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanollal kiváltott kétféle reakció 50%-os gátlása tapasztalható (ED50 -érték). Az alábbi táblázatban megadtuk mind a ßl-receptorgátlás, mind a ß2-receptor-gatlas ED50-értékeit (mg/kg 5 i. v.). Emellett számítás útján megállapítottuk mindkét esetre vonatkozólag az összehasonlító hatóanyagként alkalmazott ismert 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilidre (amelynek ED50-értékét e szempontból 100-nak vettük) vonatkoztatott viszonylagos ED50 -érté-10 keket is. A ß2-receptor-gatlas ED50-értéke és a ßl-receptor-gátlás ED50-értéke alapján számított hányados a vizsgált vegyület kardioszelektív hatásának mértékéül szolgálhat. Minél nagyobb ez a hányados, annál jobb az illető vegyület kardioszelektív hatása. Ha az össze-15 hasonlító hatóanyagként alkalmazott 4-(2-hidroxi-3--izopropilamino-propoxi)-acetanilid hányadosát l-nek vesszük, akkor megkapjuk azt a viszonylagos faktort, amely mutatja, hogy a vizsgált új vegyület kardioszelektív hatása hányszor jobb az említett összehasonlító 20 hatóanyagénál. Emellett a ßl-receptor-gátlás viszonylagos ED50-értékei (a táblázat második számoszlopában) a vizsgált hatóanyag hatásosságának mértékéül vehető. Minél 25 kisebb a viszonylagos ED50 -érték, annál hatásosabb az illető vegyület, vagyis annál kisebb anyagmennyiséggel váltható ki a terápiás hatás. Az összehasonlításul alkalmazott ismert 4-(2-hidroxi-30 -3-izopropilamino-propoxi)-acetanilid a gyógyászati gyakorlatban alkalmazott és kereskedelmi forgalomban levő ß-blokkolo szer, amelynek „Practolol" az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott szabad elnevezése. 35 A táblázat oszlopainak jelentése: (a) ßl-receptor-gatlas, ED50 (mg/kg i. v.) (b) viszonylagos ßl-receptor-gatlas [az összehasonlításul alkalmazott 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-acetanilidé: 100] 40 (c) ß2-receptor-gatlas, ED50 (mg/kg i. v.) (d) viszonylagos ß2-receptor-gatlas (az összehasonlításul alkalmazott vegyületé 100) (e) ßl-receptor-gatlas ED50 hányados ß2-receptor-gatlas ED50 45 (f) viszonylagos hányados (az összehasonlításul alkalmazott vegyületé: 1). Vizsgált vegyület (a) (b) (c) (d) (e) (O 1 -(4-n-propoxi-fenoxi)- 3-[ l-(6-metil-piridil-3)-1 --hidroxi-butil(3)-amino]-propán-2-ol 0,011 4,6 1,80 6,8 171 1,5 l-(4-bróm-fenoxi)-3-[l-(6-metil-piridil-3)-l-hidroxi-butil(3)-amino]-propán-2-ol 0,074 31,1 — — l-(4n-butoxi-fenoxi)-3-[l-(6-metil-piridil-3)-l-hidroxi-butil(3)-amino]-propán-2-ol 0,067 28,2 32,66 123,2 487 4,4 l-(4-n-pentiloxi-fenoxi)-3-[l-(6-metil-piridü-3)-l-hidroxi-butil(3)-amino]-propán-2-ol 0,057 29,9 7,74 29,2 136 1,2 l-(p-acetamino-fenoxi)-3-[l-(6-metil-piridil-3)-l-hidroxi-butil(3)-amino]-propán-2-ol 0,012 5,04 1,99 7,5 165 1,5 [L( + )-tartarát alakban) Összehasonlításul: 4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-acetanilid 0,238 100 26,505 100 110 1
