170656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egynapi hatóanyagot tartalmazó allopurinol tabletták előállítására

3 170656 4 Annak ellenére, hogy az allopurinol és anyagcsere-termékei komplex módon hatnak, klinikailag veszélyes tünetek nem jelentkeznek annak következtében, hogy a szervezetben kezdetben nagyobb menynyiségű gyógyszer van jelen. A fentiek alapján megállapítható, hogy a biztonságos alkalmazás szempontjából korábban nyomatékosan ajánlott napi többszöri gyógyszeradagolást előnyösen helyettesíthetjük a napi egyszeri gyógyszeradagolással. Tekintettel arra, hogy az allopurinol megfelel a napi egyszeri kezelés klinikai követelményeinek, a betegek nagy többségénél igen előnyös lenne a napi egyszeri tablettabevétel bevezetése a napi több tabletta adagolása helyett. Ez a gyógyszerelési mód a beteg számára igen kényelmes lenne, mert a betegnek a tablettát naponta csak egyszer, például reggeli után kellene bevennie. Ez az intézkedés növelné annak a valószínűségét, hogy a beteg a szükséges napi hatóanyagmennyiséget ténylegesen be is veszi. Az egyetlen dózisban történő adagolás az ún. „napokra megjelölt csomagolás" bevezetését is lehetővé teszi. így például egy-egy hónapra szóló tablettakészletét címkézett kartonokba csomagolhatunk, ahol a címkéken feltüntetjük azt a napot, amelyen a címke mellett levő tablettát be kell venni. Ez a csomagolásmód nagymértékben elősegíti, hogy a napi tablettabevétel a betegnél rutinszerű cselekedetté váljon. Az újabban felmerült igényeknek megfelelő, nagy dózist tartalmazó tabletták előállítása azonban sok problémát vet fel; így például egyre fokozottabb figyelemmel kell lenni a tabletták méretére. Tekintettel arra, hogy a betegek kevésbé szívesen veszik be a túl nagy tablettákat, a nagy méretet lehetőleg kerülni kell. Az egyetlen dózisként alkalmazható tabletták esetén tehát az allopurinol részarányának növelése mellett megfelelően kis méretű tablettát kell előállítani anélkül, hogy a hordozóanyagok részarányának csökkentése rontaná a készítmény minőségét. A nagymennyiségű hatóanyagot tartalmazó tabletták előállításánál gyakran merülnek fel problémák. E problémák legnagyobb része abból adódik, hogy egyidejűleg kell biztosítani a megfelelő keménységet és a kellően rövid szétesési időt. Minthogy az allopurinol olyan gyógyszer, amelyet rendszerint krónikus megbetegedésben szenvedőknek hosszú időn át adnak be, a fenti követelményeknek megfelelő gyógyszerforma kidolgozása igen nagy jelentőségű lenne. Találmányunk tárgya eljárás a szokásosnál nagyobb mennyiségű allopurinolt tartalmazó, kitűnő minőségű tabletták előállítására. Ezek az egyes esetekben 95 súly%, sőt annál nagyobb mennyiségű allopurinolt tartalmazó tabletták különösen előnyösen alkalmazhatók napi egyszeri kezelésre. Vizsgálataink szerint az ilyen nagy hatóanyagtartalmú tabletták előállításának alapfeltétele, hogy 2-40 \ira szemcseméretű allopurinolt alkalmazzunk, és a hagyományos tablettákban rendszerint viszonylag nagy részarányban jelenlevő közömbös töltőanyag-komponens mennyiségét minimumra, sőt előnyösen és nem várt módon nullára csökkentsük. A fentiek figyelembevételével előállított, megnövelt hatóanyagtartalmú (például 300 mg allopurinolt tartalmazó) tabletták méretüket és fizikai jellemzőiket tekintve nagymértékben hasonlóak a szokásos, 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákhoz, és emlősökön kifejtett gyógyászati hatásuk azonos az adott időegység - például 24 óra - alatt több részletben beadott azonos mennyiségű hatóanyagéval. A találmány szerint tehát 80-98 súly% 2-40|xm szemcseméretű allopurinolt, 1-19 súly% szétesést elősegítő szert és 1-19 súly% granulálószert tartalmazó tabletta-előkeverékeket, illetve tablettákat állítunk elő. A készítmények előnyösen legalább 85 súly%, célszerűen legalább 90 súly%, például 95 súly% allopurinolt tartalmaznak. Ugyancsak előnyösek azok a készítmények, amelyek 5 súly%-nál kevesebb (például körülbelül 2 súly%) granulálószert és 5 súly%-nál kevesebb (például körülbelül 2 súly%) szétesést elősegítő anyagot tartalmaznak. A találmány szerint előnyösen olyan készítményeket állítunk elő, amelyek 250-300 mg (például 300 mg) vagy 50-150 mg (például 100 mg) allopurinolt tartalmaznak. Az allopurinol-részecskék megnyúlt, tetragonális prizmákat képeznek, őrlés után azonban ezekből a prizmákból hengeres hasábok és szabálytalan gömbök alakulnak ki. A szemcseméretet a leírásban a „súly szerinti középátmérővel" („weight median diameter", a továbbiakban: WMD) jellemezzük. Így minden részecskét olyan gömbnek tekintünk, amelynek térfogata azonos az adott részecske térfogatával, és súly szerinti középátmérőnek (WMD-értéknek) "azt az „átmérőt" tekintjük, amelynél az ekvivalens gömbök 50%-ának az átmérője nagyobb, míg 50%-ának az átmérője kisebb. A WMD-értéket Coulter számlálóval határozhatjuk meg. A számlálás során a vizes elektrolit-oldatban diszpergált, porított allopurinolt - például allopurinollal telített nátriumklorid-oldatot - egy, az egyik oldalán elektróddal ellátott cső kis nyílásán bocsátjuk át. Amint a részecskék keresztülhaladnak a nyíláson, ellenállásváltozás lép fel, amely feszültséglüktetést eredményez. A feszültséglüktetés amplitúdója arányos a részecskék térfogatával. A lüktetéseket felerősítjük, és különböző küszöbértékeknél megszámláljuk. Az így kapott adatokból határozhatjuk meg a szuszpendált részecskék méreteloszlását, és következésképpen a WMD-értéket. Az allopurinol szemcsemérete kristályosítási módszerekkel, tetszés szerinti berendezésben végzett őrléssel vagy bármely más ismert módszerrel könnyen csökkenthető. A részecskeméret csökkentésére különösen előnyösen használhatunk rögzített vagy lengőkalapácsos malmot, amelyet általában a termék összegyűjtése céljából ventillátorral vagy ciklonnal kapcsolunk össze. Az allopurinol legcélszerűbb szemcsemérete a tabletta kívánt allopurinol-tartalmától függően változik. Ha például 80 súly% allopurinolt tartalmazó tablettákat kívánunk előállítani, általában 28 és 38 [ím közötti átlagos szemcseméretű allopurinolt használhatunk fel. Nagyobb - például 95 súly%-os - hatóanyagtartalmú tabletták előállításához előnyösen 28 [xm-nél kisebb, célszerűen 15 um-nél kisebb, például körülbelül 10 \im átlagos szemcseméretű allopurinolt alkalmazhatunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2