170656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egynapi hatóanyagot tartalmazó allopurinol tabletták előállítására

5 170656 6 A tabletták előállításához a találmány szerint szétesést elősegítő szerként például alginsavat, nátriumkeményítő-glikolátot, guar-alapú növényi gumikat (például Supercol U vagy Supercol F kereskedelmi nevű terméket), kalcium-karboximetilcellulózt (például ECG 505 kereskedelmi nevű terméket), előnyösen azonban Primojel kereskedelmi nevű terméket használhatunk fel. Granulálószerként például keményítő-nyákot és keményítőszármazékokat, így a Corn Product Sales Ltd. cég „Snow Flake" kereskedelmi nevű termékét, cellulóz-származékokat, így metilcellulózt, polivinilpirrolidont vagy - célszerűen - zselatint alkalmazhatunk. A tablettás készítményekhez a gyors szétes'és elősegítése érdekében 0,09-0,4 súly% mennyiségben felületaktív anyagokat, például dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot is adhatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a készítményekhez 0,05-0,6 súly% felületaktív anyagot, például dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot adunk, 0,1-1,0 súly% finom eloszlású szilíciumdioxiddal, például Aerosil kereskedelmi nevű termékkel együtt. Ez az anyagkombináció - elsősorban a felületaktív anyagot és finom eloszlású szilíciumdioxidot 3:1 és 1:5 közötti arányban tartalmazó keverékek - igen nagy mértékben elősegíti a tabletta gyors szétesését, és ugyanakkor a tabletta megfelelő keménysége szempontjából is igen előnyös hatást fejt ki. Kívánt esetben a tablettás készítményekhez kis mennyiségű - például körülbelül 1 súly% - síkosítóanyagot, így magnéziumsztearátot is adhatunk annak érdekében, hogy megakadályozzuk, hogy a tabletta az automata tablettázógépek matricáiba vagy préstüskéire tapadjon. A tablettás készítményekhez kívánt esetben színezékeket, például „Certolake Sunset Yellow" vagy „Sunset Yellow C. F. S." kereskedelmi nevű színezékeket, valamint konzerválószereket, például p-hidroxi-benzoesav-metilésztert (Nipagin M kereskedelmi nevű terméket) is adhatunk. Viszonylag kis - például 80-90 súly% - allopurinol-tartalmú tabletták esetén a tablettázandó keverékben természetesen növelni kell az egyéb komponensek, például szétesést elősegítő anyagok vagy granulálószerek részarányát, vagy a keverékhez a kívánt végsúly beállításához szükséges mennyiségben közömbös szilárd töltőanyagot kell adni. A találmány szerint töltőanyagként például dikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózokat (így „Avicel" kereskedelmi nevű terméket) vagy mannitot, előnyösen azonban laktózt alkalmazhatunk. A viszonylag kis allopurinol-tartalmú tabletták esetén a kívánt végsúly beállításához előnyösen közömbös töltőanyagokat használunk fel, és nem növeljük a segédanyagok részarányát. A találmány szerint azonban célszerűen nagy - például 90-95 súly% - allopurinol-tartalmú tablettákat állítunk elő; ebben az esetben a végsúly beállításával kapcsolatos problémák elesnek. Minthogy a rövid szétesési idő az allopurinol fizikai jellemzőivel rendelkező gyógyszerformáknál általában kis keménységgel társul, a különféle követelményeket gondosan egyensúlyba kell hozni egymással. Vizsgálataink szerint az általunk felismert körülmények betartása nélkül rendkívül nehéz, sőt talán lehetetlen is a hagyományos tablettákéhoz hasonló méretű, azonban nagy - például 300 mgos - allopurinol-tartalmú tabletták előállítása. A tablettázást a fent ismertetett komponens-arányoktól és minőségi megkötésektől eltekintve a gyógyszeriparban szokásos módon végezhetjük. így a száraz komponenseket általában kis sebességgel, például körülbelül 15 fordulat/perc sebességgel üzemelő bolygókeverős gyúrógépben keverjük össze, ezután a száraz keveréket legföljebb körülbelül 30 percig gyúrjuk a granuláló oldattal. A granuláló oldat rendszerint a granulálószer vizes alkohollal készített oldata, amelyhez adott esetben a massza kívánt konzisztenciájának biztosítására segédoldószert is adhatunk. Ezután a kapott masszát szemcsézzük, majd a granulátumot tálcás szárítóban néhány órán át körülbelül 50 C°-on vagy fluidágyas szárítóban körülbelül 30 percig körülbelül 60 C°-on szárítjuk. A szárított granulátumot szitáljuk, majd a szitált termékhez síkosítóanyagot adunk. Az így kapott keveréket szokásos tablettázógépeken a kívánt keménységnek megfelelő préselési nyomáson a kívánt alakú és méretű tablettákká préseljük. Az így kapott terméket a nagy-britanniai Gyógyszerkönyv vagy az amerikai egyesült államokbeli Gyógyszerkönyv alapján minősítjük. A találmány szerint tehát a tablettákat úgy állítjuk elő, hogy valamely, 80-98 súly% 2-40 \>.m szemcseméretű allopurinolt, 1-19 súly% szétesést elősegítő szert és 1-19 súly% granulálószert tartalmazó keveréket szokásos tablettázógépeken tablettákká préselünk. A „súly%" megjelölésen a találmány szerint az adott komponensnek (hatóanyagnak vagy segédanyagnak) a tabletta összsúlyához viszonyított %-os mennyiségét értjük. A szétesési időt az 1968. évi nagy-britanniai Gyógyszerkönyvben ismertetett módszerrel határozhatjuk meg. E módszer szerint a tablettát standardizált körülmények között vízben gyorsan mozgatjuk mindaddig, amíg a tablettát hordozó drótszöveten tabletta-részecskék már nem észlelhetők (lásd az 1366-1367. oldalt). Az 1968. évi nagy-britanniai Gyógyszerkönyv előírásai szerint a tabletták szétesési ideje sosem haladhatja meg a 15 percet, biztonsági okokból, az egyes tabletták között fellépő elkerülhetetlen minőségingadozás miatt azonban a szétesési időnek általában 10 percnél, sőt előnyösen 5 percnél is kisebb értéknek kell lennie. A XVIII. amerikai egyesült államokbeli Gyógyszerkönyv (1970) az allopurinol-tabletták maximális szétesési idejét 45 percben határozza meg. Ezen alapvető követelményen kívül általában ajánlatos, hogy a tablettázáshoz felhasznált granulátum nedvességtartalma ne haladja meg az 1%-ot, minthogy a levegő hatásának kitett préseletlen granulátum vagy préselt tabletta elkerülhetetlenül további nedvességet adszorbeál. A lényegesen nagyobb - például 3%-os - nedvességtartalmú granulátumok alkalmazása azzal a veszéllyel jár, hogy a tabletta a matricába tapad. A tabletta keménysége a tabletta szilánkokra töréséhez szükséges erővel, vagyis a tabletta törőszilárdságával egyenlő. Bár ez az érték igen sokféle 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3