170656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egynapi hatóanyagot tartalmazó allopurinol tabletták előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1974. V. 22. (WE—507) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1973. V. 23. (24628/73) A közzététel napja: 1977. II. 28. Megjelent: 1978. III. 31. 170656 Nemzetközi osztályozási A 61 K 31/505 A 61 J 3/ 10 "V \\ Feltalálók: Harden David vegyész, Sidcup, Kent Torodé Allan. John vegyész, Basildon, Essex, Nagy-Britannia Szabadalmas: The Wellcome Foundation Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás egynapi hatóanyagot tartalmazó allopurinol tabletták előállítására A találmány tárgya eljárás nagyobb mennyiségű allopurinolt tartalmazó, kitűnő minőségű tabletták előállítására. A találmány szerinti tabletták alkalmasak a köszvény és más hiperurikémiás állapotok kezelésére. 5 Ismeretes (975 850 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), hogy az allopurinol (4-hidroxi-pirazolo [3,4-d]-pirimidin) in vivo körülmények kőzött hatásosan gátolja a xantin-oxidáz enzim működését. E vegyület a beteg anyagcsere-folyamatára fejt ki 10 hatást, és a xantin-oxidáz enzim gátlása folytán megakadályozza, hogy a beteg szervezetében hipoxantinból és xantinból húgysav termelődjön. A vegyület in vivo körülmények között a megfelelő 4,6-dihidroxiszármazékká (oxipurinollá) alakul, és ez a vegyület 15 is gátolja a fenti enzim-rendszert. Az allopurinol ezen kívül a xantin-oxidáz enzim szubsztrátumaként is hathat, amely még inkább fokozza a vegyület általános xantin-oxidáz enzimgátló hatását. Mindezek alapján az allopurinol igen jó eredménnyel alkalmaz- 20 ható köszvény és egyéb hiperurikémiás állapotok kezelésére. Felnőtt emberek kezelésére egyes különleges esetekben az allopurinolt 1 g-ig terjedő, sőt annál nagyobb napi dózisban is adagolják, az allopurinol szo- 25 kásos napi dózisa azonban 200-400 mg, amit 2-4, egyenként 100 mg-os részletben adnak be. Ezt a hatóanyagmennyiséget rendszerint tabletták formájában adják be (1. a 975 850 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). A tablettás készítmények a 100 30 mg allopurinol mellett, ami a készítménynek körülbelül 30 súly%-át teszi ki, szokásos excipienseket, így töltőanyagokat, granulálószereket, síkosítószereket és szétesést elősegítő anyagokat is tartalmaznak. Az így előállított tablettákat a gyógyászatban igen széles körben alkalmazzák, és e készítményeket betegek százezrei naponta többször, egyes esetekben éveken keresztül szedik. A múltban a gyakorlati alkalmazás szempontjából nyomatékosan ajánlották a napi szükséges hatóanyagmennyiség osztott formában (azaz napi több részletre elosztva) történő adagolását, arra hivatkozva, hogy az allopurinol kiürülési félideje igen rövid (2 óránál kevesebb), és a készítmény gyomor- és bélrendszeri panaszokat okozhat. Később azonban kimutatták, hogy az oxipurinol kiürülési félideje az allopurinolénál lényegesen hosszabb, azaz 18 és 40 óra közötti érték, és klinikai kísérletekkel igazolták, hogy a tetszés szerinti időpontban egyetlen dózisban beadott 300 mg allopurinol éppen olyan hatásos lehet, mint a napi három, egyenként 100 mg-os részletben beadott allopurinol. A betegek húgysav-szintje, az oxipurinol és oxipurinok kiürülésének mértéke a vizeletben, valamint a vérszérum oxipurinol-szintje mindkét esetben gyakorlatilag azonos. Az egyetlen dózisban beadott 300 mg allopurinol egéren meghatározott LDgo-értéke nem tér el jelentős mértékben az egy napon át több részletben beadott azonos hatóanyagmennyiségnél észlelhető értéktől. 170656 1