170648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3,4,5-trimetoxi-benzil) -5,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin és sói előállítására
7 170648 8 (4) Nátriumhidridet (amelyet 553 mg 65%-os nátriumhidridből nyertünk abszolút hexánnal történő átmosással) 15 ml dimetilformamidban szuszpendálunk. 3,4 gramm 2-benzoil-5-ciano-5,6-dibenziloxi-l,2-dihidro-izokinolin 40 ml térfogatú dimetilformamidos oldatát adjuk cseppenként a szuszpenzióhoz, — 10C°-on nitrogén atmoszférában. Az oldatot ezután 1,71 gramm 3,4,5-trimetoxi-benzilklorid 40 ml dimetilformamidos oldatához adjuk cseppenként, 30 perc leforgása alatt és az elegyet ezen hőmérsékleten állni hagyjuk 30 percig. A reakció keveréket jéghideg vízbe öntjük és etilacetáttal ,extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk és így 2-benzoil-l-ciano-l,7-dibenziloxi-l-(3,4,5-trimetoxi-benzil-2-dihidro-izokinolint kapunk nyers olaj formájában. A nyers olajat 200 ml dioxánban oldjuk. 10% nátriumhidroxid vizes oldatából 50 ml-t adunk a dioxános oldathoz és a keveréket 50 C°-on 12 óráig keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 3,1 gramm 1 -(3,4,5 -trimetoxi-benzii)-5,7-dibenziloxi-izokinolint kapunk nyers termék gyanánt. Kitermelés: 84%. O.p.: 158-160 C° (etanolból átkristályosítva) (5) 0,2 gramm l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dibenziloxi-izokinolint oldunk 250 ml etanolban, és 0,05 gramm 10%-os palládium-szenet adunk hozzá. Az elegyet 25 C°-on hidrogén atmoszférában rázzuk. Miután a hidrogénfelvétel befejeződött, a katalizátort szűréssel elkülönítjük. A szűrletet szárazra pároljuk. 0,125 gramm l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxi-izokinolint kapunk nyers termék gyanánt. Kitermelés: 95%. O.p.: 270-275 C° (bomlik) (etilalkoholból átkristályosítya). (6) 0,8 gramm l<3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxi-izokinolint oldunk 30 ml piridinben és hűtés közben 0,955 gramm ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át szobahőfokon állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 0,9 gramm 1 -( 3,4,5 -tr imetoxi-benzil)-5,7-diacetoxi-izokinolint kapunk nyers termék gyanánt. Kitermelés: 90,5%. 0.p.:l 18-120 C° (etanolból átkristályosítva). (7) 0,78 gramm l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-diacetoxi-izokinolin-hidrokloridot oldunk 200 ml etanolban, és az oldathoz 0,3 gramm platinadioxidot adunk. A keveréket 25 C°-on hidrogénatmoszférában rázzuk. Miután a hidrogénfelvétel befejeződött, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 50 ml sósavas etanolt (sósavtartalom: 9%) adunk, és az elegyet 5 percig 50 C°-on melegítjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, és a kapott maradékot etanol t és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. 0,6 gramm 1-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxí-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 94,6%. Op.: 240-243 C°. A sóból lúgos kezeléssel felszabadítjuk a bázist. A kapott l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin fizikai állandói a következők: Infravörös abszorpciós spektrum (nujolban): "max = 3200-3400 (széles sávrendszer), 1580 és 5 1115cm" 1. Tömeganalízis: M+ = 345, bázis 164 (M+ -181). Vékonyrétegkromatográfiás elemzés: Rf=0,14 (szilikagél-lemezen 10:1 arányú diklórmetán : metanol eleggyel futtatva). 10 II. példa 1,4 gramm l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dibenzil-15 oxi-izokinolin, 0,7 gramm platinadioxid, 100 ml sósavas etanol (sósavtartalom: 9%) és 50 ml etanol keverékét 25 C°-on hidrogénatmoszférában rázzuk. 150 ml hidrogén felvétele után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből lepároljuk az oldó-2o szert, és így l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxi-izokinolin-hidroklorid és l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7--dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid keverékét kapjuk. A keveréket etanolból háromszor átkristályosítjuk. 0,3 gramm l-(3,4,5-trimetoxi-ben-25 zil)-5,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 40%. A termék fizikai állandói azonosak az I. példában közöltekkel. 30 III. példa 341 mg l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxi-izokinolin 200 ml etanollal készített oldatához 50 ml sósavas etanolt (sósavtartalom: 9%) és 35 100 mg platinadioxidot adunk. A keveréket 25C°-on, atmoszférikus nyomáson, rázás közben hidrogénezzük. 65 ml hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etanol 40 és éter elegyéből átkristályosítjuk. 132 mg (34,6%) 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot kapunk 241-243 C°-on olvadó kristályok formájában. 45 Kísérletek Hörgőtágító hatás Macskákat nátrium-pentabarbitállal elaltattunk 50 (40 mg/kg intraperitoneálisan). Mesterséges légzés alkalmazása mellett (13-15 ml levegő(kg)lélegzetvétel, 30 lélegzetvétel(perc) a macskákat intravénás 1,2,3-trisz(2-trietilammónium-etoxi)-benzol-trijodid injekcióval (8 mg/kg) mozgásképtelenné tettük. Int-55 ravénás szerotonin-kreatinin-szulfát injekciót (hörgő-összehúzószer) adtunk a macskáknak 20 mg/kg adagban és mértük az intratracheális nyomást transzduktor segítségével. Ezután mindegyik vizsgálandó vegyületből juttattunk a macskákba duodená-60 lis adagolással 10jug/kg dózisban és mértük az intratracheális nyomást és a szívverést az idő függvényében. A vizsgálandó vegyületek hörgőtágító hatását az összehúzódást meggátló hatás %-ával mértük. Az eredményeket a következő táblázat 65 mutatja: 4
