170648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3,4,5-trimetoxi-benzil) -5,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin és sói előállítására
5 170648 6 gyűrűzárásnak vetjük alá, ami a (VII) képletű 5,7-dibenziloxiizokinolint eredményezi. A keletkező 5,7-dibenzilizokinolint szerves acilezőszerrel és hidrogéncianiddal, vagy ennek alkálifémsójával reagáltatjuk, a keletkező (VIII) általános képletű 2-acil-l-ciano-SJ-dibenziloxi-l^-dihidroizokinolin alkálifémsóját trimetoxibenzil-halogeniddel kondenzáljuk, és a képződő (IX) általános képletű 2-acil-l-ciano-5,7-dibenziloxi-l-trimetoxibenzil-izokinolint hidrolizáljuk. Ezeket a reakciókat a B reakció-vázlat mutatja, ahol R2 szerves acü-csoportot jelent. A (VI) képletű l-[N-(3,5-dibenziloxibenzil)-N-p-tozil-amino]-2,2-dietoxi-etán könnyen előállítható, pl. 3,5-dibenziloxi-benzaldehiddel és l-amino-2,2--dietoxi-etánnak 60 és 100 C° közötti hőmérsékleten történő kondenzációjával. A keletkező 1-[N-(3,5-dibenziloxi-benzilidén)-amino]-2,2-dietoxi-metán nátriumbórhidriddel etilalkoholos oldatban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve l{N-(3,5-dibenziloxi-benzil)-amino]- 2,2-dioxietánná redukálható. A képződött vegyületet p-toluolszulfonsav-kloríddal piridines oldatban jéggel való hűtés közben reagáltatjuk. A Pomeranz-Fritsch-féle intermolekuláris gyűrűzárást célszerűen úgy végezzük, hogy a (VI) képletű vegyületet 80 és 110 C° közötti hőmérsékleten oldószerben (pl. dioxánban) savval kezeljük. Előnyösen használható sav pl. a sósav, kénsav, foszforsav, és p-toluolszulfonsav. A (VII) általános képletű 5,7-dibenziloxiizokinolin reakcióját szerves acilező szerrel és hidrögéncianiddal vagy ennek alkálifém-sójával -5 és 20 C° közötti hőmérsékleten végezzük oldószerben (pl. víz, diklórmetán). Acilezőszerként célszerűen valamely sav reakcióképes származéka (pl. benzoilhalogenid) használható. Ha káliumcianidot használunk a hidrogéncianid alkálifémsójaként, ezt a reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a (VII) képletű vegyületet metilénkloridban oldjuk és ehhez adjuk a káliumcianid vizes oldatát, majd a keverékhez benzoilkloridot adunk 0 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten. A (VIII) általános képletű dihidro-izokinolin alkálifém-sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) képletű dihidro-izokinolint alkálifémmel (pl. lítium, nátrium, kálium), alkálifém-hidriddel (pl. nátriumhidrid, lítiumhidrid), vagy alkálifém-amiddal (pl. nátriumamid káliumamid, lítiumamid, lítium-diizopropilamid) célszerűen vízmentes állapotban kezeljük. A trimetoxibenzil-halogenid kondenzációját a (VIII) általános képletű dihidroizokinolin alkálifém-sójával 0 C° alatti hőmérsékleten hajtjuk végre, de célszerűen -10 C° alatt, oldószerben (pl. dimetilformamidban). Az így kapott kondenzációs terméket, pl. a (IX) általános képletű 2-acil-l-ciano-5,7-dibenziloxi-1-trimetoxibenzilizokinolint 30 és 80 C° közötti hőmérsékleten valamilyen oldószerben (pl. dioxánban) lúggal kezeljük (pl. alkálifém-hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal). A találmány gyakorlati megvalósítását illusztráció céljából a következő példákon mutatjuk be: 1. példa (1) 3 gramm l-amino-2,2-dietoxi-etánhoz 4,6 gramm 3,5-dibenziloxi-benzaldehidet adunk és a keveréket 5 10 p*ercig 100C°-on tartjuk. Ezután a keveréket 60C°-on két és fél óráig keverjük csökkentett nyomáson, amíg a víz eltávozik belőle. 5,3 gramm 1 - [N-( 3,5 -dibenziloxi-benzilidén-amino]-2,2-dietoxi-etánt kapunk olaj formájában. E termék 10 5,9 grammját 100 ml etilalkoholban oldjuk. 600 mg nátriumbórhidridet adunk az etanolos oldathoz és a keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Miután a reakció lezajlott vizet adunk a keverékhez és a vizes olda-15 tot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 5 gramm l-[N-(3,5-dibenziloxi-benzil)-amino]-2,2-dietoxi-etánt kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum: „Mlyadek: 333^ j60Qj 15 9 5j H 50 , 1060 cm-1 25 12,7 gramm l-fN-(3,5-dibenziloxi-benzil)-amino]-2,2-diétoxi-etánt oldunk 60 ml ' piridinben és 5,6 gramm p-tozilkloridot adunk hozzá, jéggel való hűtés közben. Az oldatot négy óráig állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet jéghideg 10%-os sósavba 30 öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. 12,6 gramm 1 -[N-(3,5-dibenziloxi-benzil)-N-p-tozil-amino]-2,2-dietoxi-etánt kapunk olaj formájában. 35 Tömeganalízis: m/e 589/N+ /. (2) 8 ml 10%-os sósavat adunk 12,6 gramm 1 - [ N -( 3,5-dibenziloxi-benzil)-N-p-tozil-amino]-2,2-dietoxi-etánt tartalmazó 46 ml dioxános oldathoz. Az 40 elegyet 90 C°-on 24 óráig keverjük, majd jéghideg vízbe öntjük. A vizes keveréket káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízben mossuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott nyers terméket 45 etilalkoholból átkristályosítjuk. 3,3 gramm 5,7-dibenziloxi-izokinolint kapunk színtelen kristály formájában. Kitermelés 48,5%. O.p.: 113-115 C°. (3) 15 ml vízben 3 gramm káliumcianidot tartal-50 mázó oldathoz 25 ml 3,3 gramm 5,7-dibenziloxi-izokinolint tartalmazó metilénklorid oldatot adunk. Az elegyhez keverés közben 0C°-on két óra leforgása alatt 6,4 gramm benzoilkloridot adunk, miután az elegyet szobahőfokon állni hagy-55 tuk, a metilénkloridos fázist elkülönítjük. Az elkülönített fázist 1% nátriumhidroxid-oldattal majd vízzel mossuk. Az oldatot ezután szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott olajos maradékot 10 ml éterben oldjuk és ezt az oldatot 50 szilikagél oszlopra öntjük fel. Az oszlopot éter és hexán keverékével eluáljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk és a kapott kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. 4 gramm 2-benzoil-l-ciano-5,7-dibenziloxi-l,2-dihidro-izokinolint kapunk. Ki-55 termelés: 64%. O.p.: 123-125 C°. 3
