170648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3,4,5-trimetoxi-benzil) -5,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin és sói előállítására
3 170648 4 "szulfátot, foszfátot, acetátot, propionátot, glikolátöt, laktatót, aszkorbinátot, rhaleátot, fumarátot, malonátot, szukcinátot, aszparginátot, glutamátot és nikotinátot. Az (I) képletű 5,7-dihidroxitetrahidroizokinolin származék gyógyászati készítmény formájában enterális és parenterális adagolás céljaira egyaránt használható. Az (I) képletű 5,7-dihidroxitetrahidroizokinolin származék gyógyászati használatra alkalmas napi adagja a 10-500 Mg/kg tartományon belül lehet. Továbbá az (I) képletű 5,7-dihidroxitetrahidroizokinolin származék használható olyan gyógyszerhordozókkal elkeverve, amelyek enterális és parenterális adagolásra alkalmasak. A kiválasztott hordozó bármi lehet, ami nem reagál az (I) képletű 5,7-dihidroxitetrahidroizokinolin származékkal. Ezek közé tartozik pl. a zselatin, laktóz, glukóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olaj, és benzil-alkohol. A gyógyászati készítmény lehet szilárd, mint tabletta, bevont tabletta, pirula, kapszula, vagy por, vagy folyadék, mint oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A gyógyászati készítmény tartalmazhat továbbá segédanyagokat amilyenek pl. a kötőanyagok, hígítók, stabilizátorok, vagy emulgeátorok. Az (I) képletű 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-igokinolint a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R1 1 —4 sszénatomos alkanoil-csoportot jelent — hidrolizálunk, vagy b) valamely (X) képletű vegyületet— ahol R3 benzil-csoportot jelent — platina vagy platinaoxid katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakíthatjuk, illetve a sókból felszabadíthatjuk a bázist. Az a) eljárásváltozat szerint kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Az eljárás első lépésében a (II) képletű 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dibenziloxi-izokinolint katalitikus úton részlegesen hidrogénezzük, majd a kapott (III) képletű l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7--dihidroxi-izokinolint valamely R1 csoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatjuk. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületeket katalitikusan hidrogénezzük. A termékként kapott (V) általános képletű vegyületekből a fent ismertetett módon, hidrolízissel alakíthatjuk ki a kívánt (I) képletű vegyületet. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott képletekben R1 jelentése a fenti. A b) eljárásváltozat szerint kiindulási anyagként felhasznált (X) képletű vegyület a (II) képletű vegyülettel egyezik meg. A (II) képletű 5,7-dibenziloxi-vegyület részleges katalitikus hidrogénezése úgy végezhető, hogy a (II) képletű izokinolin-vegyületet hidrogénatmoszféraban katalizátor jelenlétében rázzuk A reakciót célszerű 5 és 40 C° közötti hőmérsékleten 1 atmoszféra nyomáson végezni. A reakcióban oldószerként alacsony szénatom-számú alkanolok (pl. metanol, etanol, propanol,) vagy alacsony-szénatom-számú alkanonok és víz keveréke használható. A katalizátorra példaként a palládiumot, palládium-szenet, Raney-nikkelt és kobaltoxidot említjük. Ha platinát vagy platina-oxidot használunk katalizátor-5 ként, a hidrogénezési reakcióban az (I) képletű 5,7-dihidroxi-tetrahidroizokinolin származék és a (M) képletű 5,7-dihidroxi-vegyület keverékét kaphatjuk a reakció eredményeként. 10 A (III) képletű izokinolin-vegyület reakcióját szerves acilező szerrel a szokásos módon hajtjuk végre. Pl. végezhetjük a reakciót savmegkötő jelenlétében, vagy anélkül is. Savmegkötőként használhatunk pl. szerves tercier amint (pl. piridin, tri-15 etilamin) alkálifém-hidroxidokat, (pl. nátriumhidroxid) és alkálifém-karbonátokat (pl. nátriumkarbonát). Az 1—4 szénatomszámú zsírsavak (pl. ecetsav, propionsav, vajsav) reakcióképes származékai (pl. savbromidok, savanhidridek) előnyösen 20 alkalmazhatók szerves acilezőszer gyanánt. A reakciót célszerűen 0 és 40 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Ha piridint használunk savmegkötőként, az említett reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a (III) képletű izokinolin-vegyületet piri-25 dinben oldjuk és a szerves acilezőszert ehhez hűtés közben adjuk hozzá. Továbbá ha ecetsav-anhidridet használunk acilezőszerként, a (IV) képletű 5,7-diacetoxi-1-trimetoxibenzilizokinolin keletkezik, ha az említett anhidridet és a (III) képletű izokinolin-30 -vegyületet melegítjük. A (IV) képletű 5,7-diaciloxi-trimetoxibenzil-izokinolin katalitikus hidrogénezése kivitelezhető platina, vagy platinaoxid jelenlétében hidrogénatmosz-35 férában. A reakciót célszerűen 5 és 40C° közötti hőmérsékleten és legfeljebb 2 atmoszféra nyomáson végezzük, különösen savas közegben (pl. pH 6—4-ig). A reakciónál oldószerként kis-szénatomszámú alkanol (pl. metanol etanol, propanol), vagy 40 kis szénatomszámú alkanol és víz keveréke használható. Az (I) képletű 5,7-dihidroxi-tetrahidroizokinolin származékot a képződött (V) általános képletű 5,7-diaciloxi-1 -trimetoxibenzil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin savas, vagy lúgos hidrolízisével állít-45 juk elő. Ezt a szokásos módon végezzük pl. úgy, hogy az (V) általános képletű izokinolint ásványi savval (pl. sósav, brómhidrogén, kénsav), alkálifém-hidroxiddal (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid), vagy egy alkálifém-bikarbonáttal (pl. nátriumhidro-50 karbonát) kezeljük. A hidrolízist célszerűen 10 és 60 C° közötti hőmérsékleten oldószerben végezzük. Oldószerként víz vagy kis szénatomszámú alkanol (pl. metanol, etanol) vagy ezek keveréke használható. Az (I) képletű 5,7-dihidroxi-tetrahidroizo-55 kinolin származék a (X) általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével is előállítható. Á katalitikus hidrogénezést hasonló körülmények között végezhetjük, mint a (IV) általános képletű 5,7-diaciloxi-1 -trimetoxibenzilizokinolin hidrogénezésénél. 60 Az (A) reakcióvázlat szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) képletű 5,7:dibenziloxi-l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-izokinolin új vegyület. Ezt úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) képletű 1 -[ N -( 3,5 -dibenziloxibenzil)-N-p-tozil-amino]-2,2-di-65 etoxi-etánt Pomeranz-Fritsch-féle intermolekuláris 2
