170643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fluor-androsztén-származékok előállítására
3 170643 4 Az oxigéntartalmú heterociklusos csoportok telitettek vagy telítetlenek egyaránt lehetnek. Például ilyen a tetrahidropiranilcsoport, mely adott esetben még egy hidroxil- vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal is lehet helyettesítve, továbbá az 5,6-dihidro-2H-piran-4-il-csoport. A találmány szerint előállított vegyületek értékes szteroidhormon-tulajdonságokkal rendelkeznek, így megfelelően feldolgozva gyógyszerként használhatók, így az I általános képletű vegyületek erős androgen hatással rendelkeznek. így például a 17/3--acetoxi-1 l/3-fluor-4-androsztén-3-on a szokásos ondóhólyag-, prosztata- és musculus levator ani-vizsgálat során hatáserősségben felülmúlja a kontrollként használt tesztoszteronacetátot. Vegyület -g j| Ondóhólyag-, prosztata-, m. ű Üj. levator ani-súly/testsúly I? (mg/100g) 17/3-acetoxi-1 10-fluor-4--androsztén-3-on 0,3 403 257 56 0,1 246 172 40 0,03 69 65 25 Tesztoszteronacetát összehasonlítás 0,3 307 195 48 0,1 112 94 30 0,01 15 29 19 A vegyületeket ricinusolaj/benzilbenzoát elegyben oldottuk, és szubkután adagoltuk. A kísérlethez 90-100 g súlyú kasztrált hímpatkányokat használtunk. 7 nappal a kasztrálást követően az állatokba 14 nap alatt 12-szer adagoltuk a vizsgálandó vegyületet. Az utolsó adagolás napján az állatokat leöltük, a szervek friss súlyát átlagoltuk. A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyület nagyobb ondóhólyag-, prosztata- és m.levator ani-súlyt eredményezett, mint a tesztoszteronacetát. A találmány szerinti vegyületek ezen kívül anabolikus, gesztagén, stb. hatásúak. A hosszúláncú észterek ezen kívül nyújtott hatással rendelkeznek. A hatóanyagból megfelelő adalékanyagokkal szokásos módon orális, parenterális stb. adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. Megfeleíő adalékanyagok a gyógyszerkészítésben általánosan használt hordozó-, hígító-, ízesítő- stb. anyagok. A hatóanyagokat feldolgozhatjuk például intramuszkulárisan adagolható olajos injekcióoldat, vagy tabletta, kapszula, stb. alakra. A gyakorlatban a találmány szerinti androgen hatású vegyületek például az androgénhiánnyal kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmasak. így ezek a vegyületek például a következő betegségek kezelésére alkalmasak: Férfiaknál: Hypogonadismus, sterilitás, potencia-zavarok, climacterium virile, szívbántalmak, pektangiozus zavarok, depresszív tünetek, rossz általános közérzet (fehérjeszegénység), Cachexia, operáció elő- és utókezelések, máj-cirrhosis, osteoporosis, késleltetett törés-gyógyulás aplasztikus anémiák. 5 Nőknél: emlőrák, genitalis carcinoma, climacterium, mastopathia cystica, frigiditás. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános 10 képletű 9-halogén-ll/J-fluor-androsztén-származékot, mely képletben Rl , R 2 , Xés a e6 ^C 7 jelölés jelentése a fent megadott, és R8 halogénatomot jelent, valamely 15 ónhidriddel dehalogénezünk, és kívánt esetben egy így kapott vegyületet az R1 -R 4 , X és C6 . ..C 7 jelentésétől függően kívánt esetben szulfurilkloriddal vagy klórral reagáltatva a 4-helyzetben klórozunk, és/vagy 20 perklorilfluoriddal, valamely N-klórimiddel, előnyösen N-klór-szukcinimiddel, vagy klórral reagáltatva a 6-helyzetbe egy fluor- vagy klóratomot viszünk be, és/vagy valamely persavval reagáltatva egy 6,7-epoxidot képzünk, melyet sósavval vagy hidro-25 génfluoriddal reagáltatva majd mezilezve és lúggal kezelve, 6-klór(fluor)-A6 -kettőskötést alakítunk ki, vagy kémiailag, 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnal, szeléndioxiddal vagy szelénessavval, vagy ismert módon mikrobiológiai úton az 1-helyzetbe, 30 vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnal vagy brómozószerrel kezelve, majd dehidrobrómozva a 6-vagy 1 és 6-helyzetbe kettőskötést viszünk be, dimetil-szulfoxóniummetiliddel vagy diazometánnal reagáltatva egy keletkezett A1 vegyületet az la,2a-35 -helyzetben metilénezünk és/vagy egy 17-oxo-vegyületet, adott esetben a 3-oxo-csoport megvédése után valamely fémhidriddel redukálunk, vagy valamely fémorganikus vegyülettel reagáltatva etinilezzük, majd az adott esetben el-40 sődlegesen bevitt ketonvédőcsoportot lehasítjuk, és/vagy egy szabad hidroxilcsoportot észterezünk, vagy éterezünk, vagy egy észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot 45 hidrolizálunk. R8 halogénatomként klór- vagy brómatom említhető. 50 Ismeretes, hogy a 9a-bróm-l l/3-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion trifenilónhidriddel debrómozható [Barton és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 88 (1966), 3016]. Ha ezt a reakciót egy megfelelő 6-fluor-vegyülettel végezzük, a 9-helyzetű halogén-55 atomon kívül a 6-fluoratom is hidrogénnel cserélődik ki. Ezért a 6-fluor-9-bróm-ll/J-hidroxi-szteroidok dehalogénezésénél a 9-halogénatom eliminálását csak trialkilónhidridekkel lehet végezni, hogy a 6-helyzetű fluoratom reakcióját elkerüljük. 60 Meglepő módon úgy találtuk, hogy a 11/3-fluor-9-halogén-4-androsztén-3-on-származékokról mind trialkil-, mind triaril-ónhidridekkel csak a 9a-helyzetű halogénatom eliminálható anélkül, hogy a 65 11/J-helyzetű fluoratom változást szenvedne. 2
