170643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fluor-androsztén-származékok előállítására
5 170643 6 A 6-fluor-9-halogén-pregnán-származékok reakciójának analógiájára az lett volna várható, hogy legalábbis a triaril-ónhidridekkel végzett reakció során, a 11/3-fluoratom is lehasad. A találmány szerinti reakciót célszerűen úgy 5 végezzük, hogy a kiindulási szteroidot egy megfelelő oldószerben oldjuk, és hozzáadjuk a trialkilvagy triaril-1-ónhidridet. Általánosan ismert trialkil-ónhidrid például a trimetil-ónhidrid, trietil-ónhidrid és a tributil-ónhidrid, 10 mely utóbbi előnyös viszonylag könnyű hozzáférhetősége miatt. A reakciót előnyösen valamely gyökképző szer jelenlétében végezzük, ez azonban nem zárja ki azt, hogy a találmány szerinti reakció ilyen szer 15 használata nélkül ne lehetne elvégezhető, mikoris azonban hosszabb reakcióidőt kell alkalmazni. Gyökképző szerek például: azodiizobutiro-dinitril, di-terc-butilperoxid. Végezhető a reakció UV-besugárzással is. 20 A találmány szerinti reakciót azonban úgy is végezhetjük, hogy kívánt esetben a reakció során in situ képezzük a reagenst. Ennek során az oldott kiindulási szteroidhoz a megfelelő trialkil-ónoxidot és polimetilsziloxánt adunk. Ezen eljárásváltozat 25 előnye, hogy a könnyen bomló trialkil-ónhidrideket nem kell először izolálni. A találmány szerinti eljárás olyan oldószereket alkalmazunk, melyek a reagensekkel szemben inertek. Ilyenek például az aciklikus éterek, például a 30 dietiléter vagy glikoléter, ciklusos éterek, például a tetrahidrofurán, vagy dioxán, és szénhidrogének, például a hexán vagy benzol. Alkalmasak azonban az alkoholok, például az etanol vagy glikol, vagy a nitrilek, például az acetonitril is. 35 A találmány szerinti reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük. Végezhetjük azonban ezen tartomány fölötti hőmérsékleten is, mikoris a felső hőmérsékleti határ a 4 0 reakcióelegy forráspontja. Végbemegy a reakció szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokon is, azonban adott esetben a reakcióidő igen nagy. Az előzőekben említett, adott esetben elvégzendő egy vagy több utólagos átalakítás szakember 4 5 számára jól ismert módszerekkel történik, például az alábbiak szerint: Klóratom bevitele a 4-helyzetbe: szulfurilkloriddal, vagy klórral protonakceptor, például egy nitrogéntartalmú heterociklusos bázis^ például piridin 50 vagy pikolin jelenlétében, vagy protonakceptor nélkül, illetve a protonakceptorral történő utólagos kezeléssel, fluor- vagy klóratom bevitele a 6-helyzetbe: N-klórimiddel, például N-klórszukcinimiddel vagy 55 elemi klórral végzett reakcióval. A6 -kettőskötés és egy fluor- vagy klóratom egyidejű bevitele: a kiindulási vegyület 6,7-epoxiddá történő átalakításával, például persavakkal, például m-klór-perbenzoesawal, stb. kezelve az epoxidnak 60 klór(fluor)-hidrogénnel végzett kezelésével, ezt követő mezüezéssel és lúgos kezeléssel. A1 -kettőskötés bevezetése: klóranillal vagy 2,3--diklór-5,6-dicián-1,4-benzokinonnal végzett reakcióval, vagy szelénvegyületekkel történő dehidrálással, 65 például szeléndioxiddal vagy szelénsawal kezelve, vagy mikrobiológiai úton, A6 - vagy A r,6 -kettőskötés bevitele: 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal végzett reakcióval, vagy brómmal végzett brómozással, majd a kapott 2,6-dibróm-származék lítiumhalogeniddel és alkálifémkarbonáttal végzett debrómozásával, metilénezés: dimetilszulfoxónium-metiliddel végzett reakcióval, vagy diazometánnal történő reagáltatással, és ezt követően a keletkezett l',2'-pirazolil-szteroid termikus vagy katalitikus hasításával, A 17-oxo-csoport redukciója: hidrogénnel végzett reakcióval szokásos katalizátor jelenlétében, vagy fémorganikus vegyületekkel szokásos oldószerben reagáltatva, észterezés: savanhidriddel reagáltatva, erős sav, például p-toluolszulfonsav, jelenlétében, vagy savanhidridekkel végzett reakció egy tercier amin jelenlétében, melegítéssel, éterezés: valamely (ciklo)alkilhalogeniddel reagáltatva egy gyenge bázis, például ezüstoxid jelenlétében, vagy a hidroxiszteroid valamely oxigéntartalmú heterociklusos vegyülettel, például tetrahidropiránnal savas katalizátor például p-toluolszulfonsav stb. jelenlétében, inert oldószerben végzett reakciójával, hidrolízis: az észter alkálifémkarbonátokkal vagy -hidroxidokkal vizes-alkoholos közegben végzett reakciójával, adott esetben emelt hőmérsékleten, vagy a tetrahidro-piraniléter vizes-alkoholos oldatban^ emelt hőmérsékleten oxálsawal végzett reakciójával, vagy az alkiléternek halogénhidrogénsavval, szokásos oldószerben végzett reakciójával. A 17-oxo-csoport redukcióját például egy fémhidriddel végzett hidrogénezéssel hajthatjuk végre. Hidrogént leadó szerként főleg a komplex hidridek, például a nátriumhidridoborát, litiumhidridoaluminát, nátriumhidridometoxoborát, és lítiumhidridotri-terc-butoxoaluminát alkalmas. A redukciót önmagában ismert módon, valamely fémorganikus vegyülettel is végezhetjük, mely fémvegyület szerves csoportja az R7 csoportnak felel meg, ilyen vegyület például az etinilmagnéziumbromid, vagy egy alkálifémacetilid, például káliumacetilid. A redukálószerként használt szerves fémvegyületet in situ is képezhetjük, és használhatjuk fel a reakcióhoz, így például a fémorganikus szerves alkinilvegyülettel végzett reakcióhoz egy megfelelő oldószerben egy alkint, klóralkint vagy alkadiint és egy alkálifémet használhatunk, előnyösen egy tercier alkohol vagy ammónia jelenlétében, adott esetben emelt nyomáson. A 17-oxo-csoport redukcióját egy előnyös eljárásváltozat szerint védett 3-oxo-csoport jelenlétében végezzük. A 3-oxo-csoport védésére ismert módszer például az enolészter, enoléter és ketálképzés. Az enolészterképzést például egy acilezőszerrel, például izopropenilacetáttal végzett kezeléssel, egy katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük. Az enoléterképzés például egy ortohangyasavészterrel katalizátor jelenlétében, például ortohangyasav-etilészterrel sósav jelenlétében végzett reakcióval hajtható végre. Ketálozáshoz a 3-oxo-szteroidot a szabad oxocsoportok védésére szokásosan alkalmazott alkoholokkal, pél-3
