170638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1'-allil-pirrolidinil-2-metil)-6-metoxi-1H-benztriazol-5-karboxamid és a belőle készíthető gyógyászati készítmények előállítására
7 170638 8 HC1%: elméleti 10,38 talált 10,18 tisztaság nemvizes közegben HC104 -el: 99,5%. 2. példa 1. lépés 2-Metoxi-4-acetilamino-5-nitro-benzoesav-metilészter 223 g (1 mól) 2-metoxi-4-acetilamino-benzoesav-metilésztert, 350 ml ecetsavat és 337 g ecetsavanhidridet adagolunk egy keverővel, hőmérővel és csepegtető-tölcsérrel ellátott edénybe. A keveréket mintegy 40 C°-ra melegítjük, így tiszta oldatot nyerünk. Ezután lehűtjük 15-20 C°-ra és belecsepegtetünk a csepegtető-tölcséren keresztül 106 g (1,5 mól) salétromsavat, (d = l,49). A savadagolás befejezése után még fél óra hosszat 40C°-on keverjük, majd a keveréket lehűtjük és 5 liter vízbe öntjük. 182 g, 2-metoxi-4-acetilamino-5-nitro-benzoesav-metilésztert kapunk (hozam 68%, op.: 163-165 C°). 2. lépés 2-Metoxi-4-acetamino-5-amino-benzoesav-met ilészt er-hidroklorid Egy 5 literes autoklávba bemérünk 1 kg 2-metoxi-4-acetamino-5-nitro-benzoesav-metilésztert, 3 liter etilacetátot és 3 kanál Raney-nikkelt. A keveréket 75 C°-ra melegítjük keverés közben. Ezután hidrogéngázt vezetünk be 50 kg/cm2 -es nyomáson. A redukció gyorsan megindul. A reakcióedényt ventillációval hűtjük. A hőmérséklet 95C°-ra emelkedik. Ezt a hőmérsékletet tartjuk fenn az egész abszorpció folyamán. Az egész gázabszorpció 10 percet vesz igénybe. A gázadagolást négyszer-öt szőr megismételjük hasonló módon, míg az abszorpció teljesen megszűnik. A reakció lefolyása 1 óra 15 percig tart. Hűtés után a reakcióelegyet lehűtjük, a nikkelt szűréssel eltávolítjuk és 100 ml etilacetáttal mossuk. A szűrletet megsavanyítjuk olyan sósav-oldattal, melyet 350 g hidrogénkloridból készítettünk 1000 ml etanollal, ebből adunk az oldathoz 500 ml-t. A vegyület sósavas sója kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, mossuk 500 ml etilacetáttal. Ventillációs szárítóban szárítjuk 50 C°-on. 905 g terméket kapunk, melynek op.-ja 202—205 C°. 3. lépés: l-Acetil-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav-metilészter 14 liter vizet és 1920 g 2-metoxi-4-acetamino-5--amino-benzoesav-metilészter-klórhidrátot töltünk egy olyan 20 literes edénybe, melyen mechanikus keverőberendezés, hőmérő és csepegtetőtölcsér van felszerelve és amely úgy van megszerkesztve, hogy fürdővel hűthető. A hidrokloridot keverés közben teljesen feloldjuk. 700 ml sósavat adagolunk hozzá egyszerre, ezután 5 490 g, 1 liter vízben oldott nátriumnitritet csepegtetünk mintegy 1 óra leforgása alatt a reakcióelegybe 25—30 C°-on. A vegyület keletkezésének megfelelően kristályosodik ki az oldatból. Az említett adagolás után a keverést további 1 órán 10 keresztül folytatjuk 25 C°-on. A benztriazol-vegyületet leszívatással szűrjük és többször vízzel mossuk. Ventillációs szárítóban szárítjuk 30 C°-on. 15 1485 g (85%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 114-115 C°. 4. lépés: 20 ó-Metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav-met ilészt er 7,4 liter metanolt és 1485 g l-acetil-6-metoxi-lH-benzotriazol-5-karbonsav-metüésztert töltünk egy 25 zárt mechanikus keverővel, felszálló visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 20 literes edénybe. A keveréket a visszafolyat ás hőmérsékletéig melegítjük. Ezután adunk hozzá 460 ml sósavat. Teljes 30 oldódás észlelhető. Adunk hozzá ezt követően 100 g csontszenet és a visszafolyatást további 20 percen keresztül folytatjuk. A csontszenet a forró oldatból kiszűrjük. Az utóbbit 0 C°-ra hűtjük, eközben az észter kikristályo-35 sodik. Szívatással szűrjük, többször mossuk vízzel, és ventillációs szárítóban megszárítjuk 50 C°^pn. 780 g anyagot kapunk (63%). A terméket úgy tisztítjuk, hogy 780 g 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavésztert feloldunk 3,9 liter 40 vízben oldott 1 liter tömény ammóniában, majd csontszenet adunk hozzá. A keveréket ezután állni hagyjuk 10 percig, majd leszűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk pH l-ig. Az észter kikristályosodik. Szivatással szűrjük és többször vízzel 45 mossuk. A nedves terméket újra feloldjuk 3,9 liter vízben oldott 1 liter tömény ammóniában és 100 g csontszén adagolása után leszűrjük. A benztriazol vegyületet pH 1-en sósavval csapjuk 50 ki. Szívatással szűrjük, vízzel mossuk és szellőztetett szárítóban megszárítjuk. 742 g (teljes termelés 60%) színtelen terméket kapunk 192 C°-os olvadásponttal. 55 5. lépés: N-(r-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav-metilészter-klór hidrát 60 621 g 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav-metilésztert, 3 liter vízmentes toluolt és 425 g 1 -allil-2-aminometil-pirrolidint töltünk egy 6 literes háromnyakú lombikba, mely zárt mechanikus keverővel, hőmérő-65 vei és felszálló visszafolyató hűtővel van ellátva. A 4
