170638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1'-allil-pirrolidinil-2-metil)-6-metoxi-1H-benztriazol-5-karboxamid és a belőle készíthető gyógyászati készítmények előállítására
9 170638 10 reakciókeveréket visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk 5 óra hosszat. A keveréket 50 C°-ra hűtjük, majd 350 g hidrogénkloridból és 1 liter metanolból készített oldat 600 ml-ét adjuk hozzá. A hőmérséklet 70-80 C°-ra emelkedik. Ezután az oldatot lehűtjük 50 C°-ra, majd a toluolos réteget elkülönítjük az olajos kiválástól. Ez utóbbit felvesszük 3 liter metanolban. A keveréket addig melegítjük, míg teljesen tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot megszűrjük a forrási hőmérsékleten 150 g csontszenen. A szűrlethez 6 liter metil-etil-ketont adunk és 0 C°-ra hűtjük. A termék lassan kikristályosodik. Leszívatással szűrjük és két részletben 500 ml metil-etil-ketonnal mossuk. Ezután ventillációs szárítóban 50 C°-on megszárítjuk. 687 g N-(r-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol- 5-karboxamid-klórhidrátot kapunk (termelés: 65%). Op.: 206-208 C° HCl %: elméleti 10,38 talált 10,13 tisztasága nem-vizes közegben HC104 -el: 99,5. 3. példa 1. lépés: 2-Metoxi-4-amino-5-nitro-benzoesav A fentiekhez hasonló módon megnitrálunk 16,7 g (0,1 mól) 2-metoxi-4-amino-benzoesavat. 13,8g 2-metoxi-4-amino-5-nitro-benzoesavat kapunk (op.: 254 C°, kitermelés 64,9%). 2. lépés: 2-Metoxi-4,5-diamino-benzoesav A fentiekben ismertetett módon hidrogénezünk 28 g (0,13 mól) 2-metoxi-4-amino-5-nitro-benzoesavat és ily módon 19,8 g 2-metoxi-4,5-diamino-benzoesavat kapunk (hozam: 83,6%). 3. lépés: 6-Metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav A fentiekben leírtakhoz hasonlóan kezelünk 36,4 g (0,2 mól) 2-metoxi-4,5-diamino-benzoesavat sósav jelenlétében nátrium-nitrittel. 31 g 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavat nyerünk (termelés: 80,3%, op.: 245 C°). 4. lépés: N-(r-Allil-2'-pirrolidinil-metil)-6-metoxi-1 H-benztriazol-5-karboxamid 38,6 g (0,2 mól) 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavat feloldunk vízmentes toluolban és hozzáadunk 56 g (0,4 mól) l-allil-2-aminometil-pirrolidint. A keveréket 50 C°-ra melegítjük, majd hozzáadunk 42 g (0,3 mól) foszforsavanhidridet. A keveréket 3 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük, majd 80 C°-ra hűtjük. Víz hozzáadása után a vizes réteget meglúgosítjuk. A kristályokat 5 leszűrjük, vízzel mossuk, majd 450 ml acetonban feloldjuk. Kristályosodás után a terméket leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 40,4g N-(l '-allil-2-pirrolidinil-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karboxamidot kapunk (hozam: 65%, 10 op.:139C°). 4. példa 15 1. lépés: 2-Metoxi-4-acetilamino-5-nitro-benzoesav A fentiekhez hasonlóan nitrálunk 20,9 g (0,1 mól) 20 2-metoxi-4-acetilamino-benzoesavat. 16,5 g 2-metoxi-4-acetilamino-5-nitro-benzoesavat kapunk. (Op.: 186-188 C° termelés: 64,9%). 2. lépés: 2-Metoxi-4-acetilamino-5-amino-benzoesav A fentiekben leírtakkal megegyezően hidrogénezünk 32 g (0,13 mól) 2-metoxi-4-acetilamino-5-nitro-30 -benzoesavat és így 24,5 g 2-metoxi-4-acetilamino-5--amino-benzoesav keletkezik. (Hozam: 84%). 3. lépés: 35 l-Acetil-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav A fentiekhez hasonlóan kezelünk 8,7 g (0,039 mól) 2-metoxi-4-acetilamino-5-amino-benzoesavat sósav jtlenlétében nátriumnitrittel. 40 7,3g l-acetil-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavat kapunk. (Op.: 208-212 C°, kitermelés: 79,6%). 4. lépés: 45 l-Acetil-6-metoxi-lH-benztriazol-5--karbonsavklorid Egy 250 ml-es lombikba bevezetünk 4,7 g 1-acetil-lH-6-metoxi-benztriazol-5-karbonsavat, 16,5 g tionil-50 kloridot és 11 ml kloroformot. A keveréket a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük 30 perc leforgása alatt. Hűtés után az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 4,7g l-acetil-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav-55 kloridot kapunk (hozam: 92,7%, op.: 170 C°). 5. lépés: N<l'-Allü-2'-pirrolidU-metil)-6-metoxi-lH-60 -benztriazol-5-karboxamid Egy 250 ml-es lombikba bevezetünk 2,2 g (0,016 mól) l-allil-2-aminometil-pirrolidint és 28 ml metil-etil-ketont. Ezután beadagolunk 3,8 g 65 (0,015 mól) l-acetil-6-metoxi-lH-benztriazol-5-kar-5
