170638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1'-allil-pirrolidinil-2-metil)-6-metoxi-1H-benztriazol-5-karboxamid és a belőle készíthető gyógyászati készítmények előállítására
5 170638 6 DLS o , i.v. egér J= DES o,s.c. kutya Vegyület J A 160 xlO2 B 14xl02 C 49 x 102 D: Kataleptikus hatás (DES0 , s.c. mg/kg) Vegyület DE50 A 10% 200 mg/kg-ra B 30,8 C 84,8 A fentiek értelmében tehát a találmányban meghatározott eljárással készült vegyület lényegesen jobb terápiás indexet mutat, mint az összehasonlításul szolgáló ismert vegyületek és emellett meg a kataleptikus hatás kisebb, mint azoknál. A fenti eredmények beigazolódtak az embergyógyászatban és ily módon a találmány szerint előállított vegyület bizonyítottan hatásos antiemetikus gyógyszer, mely alkalmas a gyermek- és felnőtt-gyógyászatban egyaránt, különösen a toxikus és fertőző szindrómák okozta hányás szimptómáinál, pneumoencefalográfiánál és az agysebészetben, naupátia esetén és a kemoterápia, rádioterápia és sebészeti beavatkozás után fellépő hányási szimptómák esetében. A találmányt az alábbi példákban ismertetjük részletesen, anélkül, hogy azt ezzel korlátozni kívánnánk. 1. példa 1. lépés: 2-Metoxi-4-amino-5-nitro-benzoesavmetilészter 72,5 g (0,4 mól) 2-metoxi-4-amino-benzoesav-metilésztert, 140 ml ecetsavat és 126 g ecetsavanhidridet keverővel felszerelt 2 literes edénybe viszünk, az edényen van még egy csepegtető tölcsér és egy hőmérő. A keveréket mintegy 40 C°-ra melegítjük 30 perc alatt. 48 ml salétromsavat (d = 1,49) cseppenként adagolunk a csepegtető tölcsér segítségével. Amikor a salétromsavadagolást befejeztük, az elegyet tovább keverjük még 2 óra hosszat 40C°-on. Ezután a keveréket beöntjük 600 ml metanolos kénsav-oldatba (0,4 mól), keverjük, majd 1600 ml vizet és jeget adunk hozzá. A keletkezett kristályokat leszűrjük szívással. 55,2 g 2-metoxi-4-amino-5-nitro-benzoesav-metilésztert kapunk, ami megfelel 61%-os hozamnak. Op.: 214 C°. 2. lépés: 2-Metoxi-4,5-diamino-benzoesav-metilészter 5 255 g 2-metoxi-4-amino-5-nitro-benzoesav-metilészter 2500 ml metanolt, 300 g Raney-nikkelt "egy 5 literes autoklávba öntünk. Hidrogént vezetünk be 50 kg/cm2 nyomással. A hőmérséklet 50 C°-ra emel-10 kedik, ezen a hőfokon tartjuk az egész abszorpció folyamán. Lehűtés után a nikkelt szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. A keletkezett kristályokat kétszer 600 ml vízzel mossuk és 50 C°-on szárítjuk. 305 g 2-metoxi-4,5-diamino-benzoesav-metilésztert 15 kapunk (hozam: 63,5%, op.: 139-140 C°). 3. lépés: 6-Metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav-20 -metilészter 294 g (1,5 mól) 2-metoxi-4,5-diamino-benzoesav-metilésztert, 2500 ml vizet, 550 ml sósavat (d = 1,18) betoltunk egy keverővel, hőmérővel és csepegtető-25 -tölcsérrel ellátott edénybe. A keveréket 0—5 C°-ra lehűtjük, majd 108 g 500 ml vízben oldott nátrium-nitritet adunk cseppenként hozzá. 30 perc leforgása alatt 35 C°-ra melegítjük, majd utána lehűtjük. A nyert kristályokat leszűrjük, háromszor 300 ml 30 metilénkloriddal és vízzel mossuk. 30 C°-on való szárítás után 256 g 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav-metilésztert kapunk (kitermelés 82,4%, op.: 190-192 C°). 35 4. lépés N-(r-AUil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karboxamid-klór hidrát 40 621 g 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav-metilésztert, 3 liter vízmentes toluolt és 425 g l-allil-2--aminometil-pirrolidint betoltunk egy 6 literes háromnyakú lombikba, mely zárt mechanikus keverővel, hőmérővel és felszálló visszafolyató hűtővel van 45 felszerelve. A keveréket a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk 5 órán keresztül. A keveréket lehűtjük 50 C°-ra és ezután 350 g sósav 1 liter etanolban készített oldatából adunk 50 hozzá 600 ml-t. A hőmérséklet 70-80 C°-ra emelkedik. A keveréket 50 C°-ra hűtjük, majd a toluolos réteget elkülönítjük az olajos üledéktől. Az utóbbit felvesszük 3 liter metanolban. A 55 keveréket addig melegítjük, míg tiszta oldatot nyerünk. Ezt az oldatot forráspontján 150 g csontszénnel leszűrjük. A szűredékhez adunk 6 liter metil-etil-ketont, majd a keveréket 0 C°-ra hűtjük. A benzamid lassan 60 kristályosodik ki. Leszívafassal szűrjük és két részletben 500 ml metil-etil-ketonnal mossuk. Ezek után szellőztetett szárítóban 50 C°-on szárítjuk. 687 g N<r-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karboxamid- klórhidrátot kapunk (ki-65 termelés 65%). Op.: 206-208 C° 3
