170638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1'-allil-pirrolidinil-2-metil)-6-metoxi-1H-benztriazol-5-karboxamid és a belőle készíthető gyógyászati készítmények előállítására
3 170638 4 A fentiekben ismertetett szintézisútnak megfelelően a reakciót elvégezhetjük a 2-metoxi-4-acilamino-benzoesav kisszénatomszámú alkil-észteréből kiindulva is. Az előnyösen használt acetil-csoport helyett a 4-helyzetű amino-csoport helyettesítésére 5 olyan kiindulási anyagokat is használhatunk, melyek könnyen eltávolítható csoportokat - amilyenek például a formil-, propionil-, butiril-, alkoxikarbonil-, ftaloil- vagy benzoil-csoport — tartalmaznak, de más lehasítható csoportok is alkalmazhatók. 10 A fenti reakciót úgy is el lehet végezni, hogy az acil-csoportot a hidrogénezés előtt távolítjuk el. Ilyenkor a nyert 4,5-diamino-vegyület a fentiek szerint reagáltatható tovább. Amennyiben a fent említett csoport nem ftaloil- 15 -csoport úgy az eltávolítható az amidálás után is. A találmány szerinti eljárás bemutatására az A reakcióvázlat szolgál. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően kiindulhatunk 2-metoxi-4-amino-benzoesavból is, ezt 20 nitrátjuk, a keletkezett 2-metoxi-4-amino-5-nitro-benzoesavat hidrogénezzük, az így nyert 2-metoxi-4,5-diamino-benzoesavat diazotáljuk, majd a kapott 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavat az l-allil-2--aminometil-pirrolidin egyik reakcióképes szárma- 25 zékával vagy a karbonsav reakcióképes származékát az l-allil-2-aminometil-pirrolidinnel reagáltatjuk. Ily módon az N-(r-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karboxamidot kapjuk. 30 Ugyanezt a reakcióutat járhatjuk a 2-metoxi-4-acilamino-benzoesav esetén is. A kiindulási anyag ekkor például a 2-metoxi-4-acetilamino-benzoesav. Ezt a vegyületet nitrálhatjuk, az így kapott 2-metoxi-4-acetilamino-5-nitro-benzoe- 35 savat a fentiekben ismertetett módon hidrogénezhetjük és diazotálhatjuk. Végül a keletkezett 1-acetil-ó-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavat alakíthatjuk át a találmányban meghatározott termékké az l-allil-2--aminometil-pirrolidin reakcióképes származékával, 40 vagy pedig a fenti amint reagáltatjuk a sav reakcióképes származékával, ezután a terméket dezacilezzük, adott esetben előzetes elkülönítés nélkül. A dezacilezést elvégezhetjük a hidrogénezés vagy a 45 diazotálás előtt is. Ez a művelet szükséges például abban az esetben, ha ftaloil-amino vegyületről van szó. A fentiekben ismertetett szintézisút folyamán az allil-aminometil-pirrolidin reakcióképes származékai 50 közül az alábbiak alkalmazhatók: az aminnak foszfor-trikloriddal, foszfor-oxikloriddal klórozott származékai, orto-fenilén-foszfitekkel, alkil- vagy aril-diklór-foszfitekkel alkotott reakció-termékei stb. Ezek a vegyületek a savval in situ reagáltathatok vagy 55 előzetes elkülönítés után. A savak reaktív komponenseiként az alábbi vegyületek alkalmazhatók: reakcióképes észterek, például ciano-metil-észter, metoximetil-észter, helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-észterek, savhalo- 60 genidek, mint kloridok és bromidok, savazidok, szimmetrikus anhidridek, kevert anhidridek, például kisszénatomszámú alkilformiátokkal képezettek, hidrazidok, azolidek, mint a triazolidek, tetrazolidek, különösképpen az imidazolidek, sav-izocianátok stb. 65 Lehetséges továbbá a szabad savat és a szabad amint reagáltatni egymással kondenzációt elősegítő anyagok jelenlétében, amilyenek például a karbodiimidek, célszerűen a diciklohexilkarbodiimid, szilícium-tetraklorid, foszforsav-anhidrid. A találmány szerint optikailag aktív la, Ib vagy Ic képletű vegyületet kapunk, ha a 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavat optikailag aktív l-allil-2-aminometil-pirrolidinnel amidáljuk. A találmány értelmében nyert vegyületek, amenynyiben szükséges, reagáltathatok a gyógyászatban elfogadható szervetlen és szerves savakkal - amilyenek a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, oxálsav, borkősav, citromsav, metán-szulfonsav - savaddíciós sókká. Gyógyászati célokra a talámány szerint előállított vegyületeket a gyógyszerészetben elfogadható savaddíciós sóik formájában használhatjuk, ugyancsak a gyógyszerészetben alkalmazott segédanyagokkal együtt és/vagy hígítószerekkel, tabletták, drazsék, injekciós oldatok, szirupok vagy bármilyen más alkalmas formában. A vegyülettel végzett farmakológiai vizsgálatok azt bizonyítják, hogy a találmány szerint előállított A-val jelölt vegyületek kiemelkedő tulajdonságokkal bírnak, antiemetikus és kataleptikus hatást mutatnak igen alacsony toxicitás mellett (lásd a kereskedelmi forgalomban levő kiváló hatású benzamidokkal történő összehasonlítást.) Az alábbi vegyületeket alkalmazzuk összehasonb'tó anyagokként: N1 ,N' -(dietilamino-etil)-2-metoxi4--amino-5-klór-benzamid (B vegyület, kereskedelmi forgalomban van „Metoklopramid" néven), N-(l'-etil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karboxamid (C vegyület, ismeretessé vált az 1 572 168 számú francia szabadalmi leírás 2. példájából). Az alábbi kísérleti eredményeket kaptuk: A: Toxicitás (DL50 , mg/kg i.v. 5 nap, egér) Vegyület DLS 0 A 92,7 B 38 C 69,2 B: Antiemetikus hatás (DES0 , s.c. kutya) Hányást A B C előidéző anyag Apomorfin 5,4 26,8 14ixg Hydergin 63 207 - ti/kg Rézszulfát 0,99 0,92 -mg/kg Lanatozid 1,3 4,5 - mg/kg C: Terápiás index 2
