170638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1'-allil-pirrolidinil-2-metil)-6-metoxi-1H-benztriazol-5-karboxamid és a belőle készíthető gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. III. 10. (SO-1140) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1975.1. 11. (P 25 00 919.2) Közzététel napja: 1977. II. 28. Megjelent: 1978. III. 31. 170638 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 403/12 Feltalálók: Bulteau Gerard vegyészmérnök, Párizs, Acher Jacques vegyészmérnök Ittevüle, Collignon Claude vegyészmérnök, Saint Rémv-les-Chevreuses, Monier Jean-Claude vegyészmérnök, Lardy, Franciaország Tulajdonos: Société D'etudes Scientifiques et Industrielles de L'ile-de-France, Párizs, Franciaország Eljárás N-( I '-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-1 H-benztriazoI-5-karboxamid és a belőle készíthető gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány olyan eljárásra vonatkozik, melynek segítségével előálh'tható az N-(r-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxH H-benztriazol-5-karboxamid, annak gyógyászatilag alkalmas savakkal alkotott addíciós, valamint kvaterner ammónium sói és a jobbra ás balra 5 forgató módosulatai. A továbbiakban vonatkozik a találmány a segítségével előállított vegyületekből és a megfelelő gyógyászatilag felhasználható segédanyagokból készíthető keverékek előállítására. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előálh'tható 10 vegyület gyógyászati hatása felülmúlja a hasonló vegyületeket, valamint a kereskedelmi forgalomban Metoklopramid névqn kapható ismert gyógyszerét is. A találmány szerint előálh'tható vegyület a 3 tautomer alak képletével írható le (la, Ib, Ic). 15 A vegyület előállítására szolgáló eljárás szerint a II vegyület, melyben X hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkoxi csoportot és R és R' hidrogénatomot vagy acil-csoportot jelent, nitráljuk, a keletkezett nitro-vegyületet hidrogénezzük, a nyert 20 5-amino-terméket diazotáljuk, majd az amidálást úgy végezzük, hogy az így nyert 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavat vagy származékát az l-allil-2-aminometil-pirrolidinnel reagáltatjuk. A találmányban meghatározott eljárás szerint 25 például a 2-metoxi-4-amino-benzoesav kis szénatomszámú észterét nitráljuk, a keletkezett 2-metoxi-4--amino-5-nitro-benzoesav-alkilészter hidrogénezése, az így létrejött 2-metoxi-4,5-diamino-benzoesav-alkilészter diazotálása, a kapott 6-metoxi-lH-benztriazol- 30 -5-karbonsavészter amidálása l-allil-2-aminometil-pirrolidinnel szolgáltatja a kívánt végterméket. A fenti eljárás első lépése során előnyösen 2-metoxi-4-amino-benzoesav-metilésztert használunk. Más kisszénatomszámu alkilészterek, mint etil-, propil-, butil- vagy pentil-észterek ugyancsak alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásban a nitro-csoport hidrogénezése vagy H2 gázzal katalizátorok jelenlétében, amilyenek a platina, palládium vagy Raney-nikkel vagy nascens hidrogénnel végezhető, fémek és erős savak segítségével, ezek lehetnek Fe/HCl, vagy Sn/HCl, vagy Zn/HCl vagy bármilyen más hidrogénező anyaggal. Az így kapott 4,5-diamino-vegyület diazotálható megfelelő diazotáló szerrel, amilyen a NaN02 /HCl vagy izo-amilnitrit, mimellett a megfelelő IH-benztriazol-terméket kapjuk. Az lH-benztriazol-vegyület 1 -allil-2-amino-metil-pirrolidinnel amidálható. Ez a reakció oldószer jelenlétében vagy anélkül is kivitelezhető. Olyan rendszerek alkalmazhatók, melyek inertek az amidálás szempontjából, ilyenek: az alkoholok, poliolok, benzol, toluol, dioxán, kloroform, dietilénglikol -dimetiléter. De lehet a reakciópartnerként használt amint is alkalmazni oldószerként, ilyenkor természetesen ennek feleslegével dolgozunk. Előnyös, ha a reakciókeveréket az aminálás folyamán melegítjük, például az oldószer forráspontjáig. 170638
