170634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-apo-vinkaminsav-észterek, valamint ezek cisz- és transz-izomerjeinek előállítására
3 foszforszármazékkal végzett reagáltatás útján savkloriddá alakítjuk, ezt valamely VII általános képletű - mely képletben m, n és p jelentése a fenti, R'! és R'2 jelentése rövidszénláncú alkil-, különösen metilcsoport - ciklusos éter-epoxiddal reagáltatjuk, 5 és a kapott ciklusos észtert hidrolizáljuk, majd kívánt esetben az a)—c) eljárásváltozatok bármelyikével kapott vegyületet ásványi vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, és kívánt esetben a kapott olyan I 10 általános képletű vegyületekből álló izomerelegyet, ahol R jelentése adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, kristályosítással az egyes izomerekre választjuk szét. 15 A találmány szerinti vegyületek tehát ismert eljárásokkal és különösen az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, ahol a II általános képletben X hidroxilcsoportot vagy halogénatomot és 20 R! és R2 egyaránt hidrogénatomot jelentenek, (ekkor a II általános képlet a dihidro-apo-vinkaminsavat vagy e sav halogenidjét jelenti), vagy X jelentése a fenti és 25 Rí és R2 együtt további kötést képeznek (ebben az esetben a II általános képlet az apo-vinkaminsavat vagy a sav halogenidjét jelenti). A III általános képletben 30 R az I általános képletnél megadott jelentésű és M hidrogén- vagy alkálifématomot jelent. Ha RÍ és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, 35 közvetlenül állítható elő az I általános képletű vegyület, abban az esetben, ha együtt egy további kötést képeznek, az eljárás még egy további műveletet foglal magába, melynek során az I általános képletű vegyület előállítása céljából a kettőskötést 40 redukáljuk. A II általános képletű savhalogenideket (ahol X = halogénatom) szokásos eljárásokkal állítjuk elő, például úgy, hogy a savat oxalil-halogenid. tienil- 45 -halogenid vagy halogénezett foszforszármazék segítségével alakítjuk át halogeniddé. A kapott savhalogenidet — amelyet vagy izolálunk, vagy izolálás nélkül dolgozunk fel - alkálifém-alkoholáttal reagáltatva alakítjuk át az I általános képletű észterré. 50 Magának a savnak alkohollal való észterezését (a II általános képletben X = OH, a III általános képletben M = H) előnyösen savas közegben hajtjuk végre. Ha a kétlépéses eljárásváltozatot alkalmazzuk, 55 vagyis először az apo-vinkaminsavat vagy valamely funkciós származékát észterezzük, majd a kettőskötést hidrogénezzük, a redukciót kémiai vagy katalitikus eljárással hajtjuk végre, például hidrogénnel kezelve palládium-klorid jelenlétében. 60 Az I általános képletű vegyület és ennek szűkebb körébe tartozó la általános képletű vegyületek előállítására - ahol m, n és p zérót vagy egész számot, legfeljebb 2-t jelent, azzal a megkötéssel, hogy n + m + p összege legfeljebb 2 le- 65 4 het — a 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárásváltozatok szerint is eljárhatunk. E reakcióvázlat képleteiben R a fent megadott jelentésű, M alkálifématomot, így nátrium- vagy káliumatomot, X halogénatomot, előnyösen klór- vagy bróm atomot, Y hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R\ és R2 kisszénatomszámú alkilcsoportot, különösen metilcsoportot, n, m és p zérót vagy egész számot — legfeljebb 2-t — jelentenek, azzal a feltétellel, hogy n + m + p összege legfeljebb 2 lehet. A következő példák ismertetik a találmányt, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák. 1. példa (2-H idroxi-propil)-14,15-dihidro-apo-vinkaminát és hemimaleátja (I általános képlet, R = -CH 2 -CH-CH 3 I OH a vegyület kódszáma SL B 826). 12,976 g (0,04 mól) 14,15-dihidro-apo-vinkaminsav és 150 ml víz- és tiofénmentes benzos szuszpenziójához egy adagban, alacsony hőmérsékleten és mechanikus keverés közben hozzáadunk 4,20 ml (0,05 mól) oxalil-kloridot. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Az oxalil-klorid és az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson, 30—35 C°-on, nitrogénatmoszférában ledesztilláljuk, hogy a maradék az eredeti térfogatnak körülbelül az 1/4-ét képezze. A 14,15-dihidro-apo-vinkaminsav nyers kloridját 3,99 g 1,2-dihidroxi-propán-l-nátriumsójával kezeljük. Az elegyet néhány óráig 20-25 C°-on tartjuk, majd a reakció teljessé tétele céljából legalább 18 órán át környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 10 C°-ra és híg ammóniaoldattal pH 10-ig meglúgosítjuk. A benzolos fázist dekantálassal elválasztjuk és a vizes fázist kloroformmal vagy metilén-kloriddal többször extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük a benzolos fázissal és az elegyet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert vízfürdőn, csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 13,30g sötétsárga, nyers (2-hidroxi-propil)-14,15-dihidro-apo-vinkaminátot kapunk (kitermelés = 87%). A kapott anyagot II. vagy III. aktivitású (3-6% víz) alumínium-oxid-oszlopon tisztítjuk, dietil-éter eluenst használva. 7,02 g 69-70 C°-on olvadó tiszta (2-hidroxi-propil)-14,15-dihidro-apo-vinkaminátot kapunk (kitermelés = 52%). [a]20 = +175° (kloroform). A fenti vegyület oldódik éterben, kloroformban és metanolban. Hemimaleátjának olvadáspontja 89—90 C°, vízben jól oldódik. Vékony rétegkromatográfiával semleges szilikagélt (0,25 mm vastag Kieselgel H) és eluensként metanol/kloroform (1:9) elegyet használva Rf ~ 0,50. 2
