170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
19 170633 20 Elemzés Ci iHi 2 N 20 2 i képletre: talált: C =64,80%, H = 5,94%, N =13,52%, M+ = 204, számított: C =64,69%, H = 5,92%, N =13,72%, M = 204.' (ii) 5,0 g (0,024 mól) porított 6-(3-hidroxi-4--metilfenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 19,3 ml (0,24 mól) epiklórhidrin és 0,2 ml piperidin elegyét vízfürdőn egy óra hosszat melegítjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így olajat kapunk, amelyet kis térfogatú diklórmetánban oldunk és 15 ml hígított nátriumhidroxid-oldattal elkeverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így olajat kapunk, amely csökkentett nyomáson kezelve 6,2 g (98%) szilárd terméket szolgáltat. Ezt a szilárd anyagot etanol-étereleggyel trituráljuk és ekkor 4,81 g (76%) nyers 6-[3-(2,3-epoxipropoxi)-4-metilfenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, amely" 128-132 C°-on olvad. A nyers terméket etanolból átkristályosítjuk vagy oszlopkromatográfiás úton (szilíciumdioxid, kloroform) tisztítjuk és így a tiszta epoxidot kapjuk. Op. 140-142,5 C°. Elemzés C14 H 16 N 2 03 képletre: talált: C =64,69%, H = 6,26% N = 10,70%, M+ = 260, számított: C =64,60%, H = 6,20%. N =-10,76%, M = 260. (iii) 3,3 g (0,13 mól) 6-[3-(2,3-epoxipropoxi)-4--metil-fenil]-4,5-dihidro- 3(2H)-piridazinon, 33 ml metanol és 8 ml (0,076 mól) terc-butilamin elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 75 percig melegítjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson be pároljuk és így gumiszerű anyagot kapunk, amelyet éterrel kezelünk, megszilárduláskor 4,27 g (100%) terméket kapunk, amely 153-158 C°-on olvad. Ez a termék a 6-[3-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-4-metilfenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridázinon, amelynek a hemiszulfátja (bomlás közben) 274-276 C°-on olvad, vizes etanolból való átkristályosítás után az olvadáspont 275-277 C° (bomlik). Elemzés C18 H 27 N 3 03 • 1/2H2 S0 4 képletre: talált: számított: 13. példa C =56,51%, N = 10,83%, M+ = 333, C =56,53%, N = 10,98%, M (bázis) 333. 10 15 20 25 30 35 40 45 közben hozzáadunk 15 ml -10 C° és -5 C° közötti hőmérsékletre hűtött füstölgő salétromsavhoz. Az oldatot további tíz percig keverjük -5 C°-on, utána 400 ml jeges vízbe öntjük és a nyers terméket összegyűjtjük, majd vízzel mossuk. Ily módon 8,22 g (89%) 6-(3,5-dinitro-4-hidroxibenzoil)-propionsavat kapunk, amely 150—165C°-on olvad. A termék olvadáspontja rövid szüíciumdioxid-oszlopon való tisztítás után 184—188 C°, amely azonban 6-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil)-propionsav, amelynek olvadáspontja vízből történő átkristályosítás után 172-174 C° lesz. Elemzés C,oH9 N06 képletre: H = 7,35%, 50 S04 = 12,84%, H = 7,38%, S04 =12,55%, 55 60 6-[4-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-3--nitrofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 7,47 g (0,038 mól) porított 3-(4-hidroxibenzoil)-propionsavat 35 perc leforgása alatt keverés 65 talált: C =50,12%, H = 3,85%: N = 5,60%, M+ = 239, számított: C =50,21%, H = 3,79%. N = 5,86%, M =239. (ii) 3,7 g (0,015 mól) 3-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil)-propionsav 37 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,775 ml (0,015 mól) hidrazinhidrátot és az elegyet visszafolyatás közben egy óra hosszat melegítjük. A keletkező elegyet vízzel hígítjuk, hűtjük, a kapott terméket összegyűjtjük és vízzel mossuk. A termék mennyisége 3,31 g (91%) és olvadáspontja 253--257 C° (bomlik). 6<4-hidroxi-3-nitrofenil)-4,5--dihidro-3(2H)-piridazinon 2-metoxietanolból átkristályosítva 251—257C°-on olvad bomlás közben. Elemzés C10 H 9 N3 04 képletre: talált: C =50,78%, H 3,92%, N = 18,05%, M+ =235, számított: C =51,06%, H = 3,86% N = 17,87%, M =235. (iii) 3,09 g (0,013 mól) porított 6-(4-hidroxi-3--nitrofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 18 g (0,195 mól) epiklórhidrin és 4 csepp piperidin elegyét vízfürdőn 5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük és éterrel hígítjuk, így 6-[4-(2,3--epoxipropoxi)-3-nitrofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont és 6-[4-(3-klór-2-hidroxipropoxi)-3-nitrofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon keverékét kapjuk 3,41 g mennyiségben. Op. 145-158 C°. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és 0,54 g mennyiségű 150—158C°-on olvadó további terméket kapunk. Amennyiben a kevert terméket káliumkarbonáttal kezeljük dimetilformamidban, a nyers epoxidot kapjuk. Op. 140-145 C°. (iv) 6-[4-(2,3-epoxipropoxi)-3-nitrofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon és 6-[4-(3-klór-2-hidroxipro po xi)-3-nitrofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon keverékének 0,9 g-nyi mennyiségét 9 ml metanollal és 1,6 ml izopropilaminnal összekverjük és az elegyet 60 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és így 0,96 g üveges szilárd anyagot kapunk, amelyből 6-[4-(2-hidroxi-3-izopropüaminopropoxi)-3-nitrofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont hidroklorid alakjában különítünk el oszlopkromatográfiás úton (szilíciumdioxid, kloroform-metanol-elegy). Op. 210-215 C°. 10
