170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
21 170633 22 Elemzés C16 H2 2N 4 0 5 • HCl képletre: talált: M+ = 350, számított: M (bázis) 350. 14. példa 6-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3--nitrofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 3,3 g (0,011 mól) nyers 6-[4-(2,3-epoxipropoxi)-3-nitrofenil]-4,5-dihidro- 3(2H)-piridazinon, 70 ml metanol és 7,2 ml (0,068 mól) terc-butilamin elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén melegítjük 105 percen keresztül. Az oldatot ezután szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 4g (97%) narancs színű habot kapunk. A 3,77 g nyers bázist 200 ml vízzel keverjük és jégecetet adunk hozzá 4-es pH eléréséig, azután az oldatot szűrjük és diklórmetánnal mossuk (3 x 100 ml). A vizes fázist káliumkarbonátoldattal kezeljük 9-es pH eléréséig, azután diklórmetánnal extraháljuk és az egyesített szerves kivonatokat kevés vízzel mossuk. Az oldatot szárítás után bepároljuk és így 2,82 g 6-[4-(3-terc-butila min o-2-hidro xipropo xi)-3-nitrofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, amely 92-105 C°-on olvad. Kétszeri átkristályosítás után etilacetátból a szabad bázis olvadáspontja körülbelül 124 C°, a szabad bázist ezután hidrokloriddá alakítjuk, amely 260-262 C°-on olvad. A hidroklorid metanol-cter-elegyből való átkristályosítással tiszítható. Op. 263-265 C° (bomlik). Elemzés C17H24N4OS • HCl képletre: 4-bróm-2-N-bisz(2-hidrbarna viszkózus olaj juk, ily módon 5g (90%) oxietil)-aminofenolt kapunk alakjában. (ii) 2,5 g 4-bróm-2-bisz(2-hidroxietil)-aminofenolt 5 25 ml 70%-os kénsavban oldunk és az oldatot 160C°-on három óra hosszat melegítjük, utána lehűlni hagyjuk, majd telített nátriumkarbonát --oldattal semlegesítjük. Az oldatot éterrel extraháljuk és a kivonatokat bepároljuk, így 1,4 g (60%) 10 nyers 4-bróm-2-morfolinofenolt kapunk, amelyet éterből kikristályosítunk és ily módon l,4g (60%) tiszta fenolt kapunk. Op. 128 C°. (iii) 4,44 g (0,017 mól) 4-bróm-2-morfolinofenol, 15 2,3 ml (0,02 mól) benzilklorid, 4,75 g (0,034 mól) káliumkarbonát és 60 ml száraz aceton jól kevert elegyét 7 óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk és az egyesített kivonatokat hígított nát-20 riumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Az éteres oldatot tömény sósavval extraháljuk és ezeket, a kivonatokat csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon 5,29 g (80%) 4-benziloxi-3-morfolinobrómbenzol-hidrokloridot kapunk, amelyet elkülönítés 25 után éterrel mosunk. Op. 164-174 C°. A hidroklorid etanolból való átkristályosítás után 168-177 C°-on olvad. A hidroklorid vizes szuszpenzióját feleslegben levő káliumkarbonáttal kezeljük és a 4-benziloxi-3-30 -morfolinobrómbenzolt éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat bepároljuk és így a szabad bázist kapjuk. Op. 84-87 C°. (iv) Amennyiben a 4-benziloxi-3-morfolinobróm-35 benzolt az la) példában leírt reakciósor szerint reagáltatjuk, a cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő. talált: C = 50,66%, N =13,71%, számított: C =50,94, N =13,98%. H =6,36%, 40 16. példa H = 6,29%, 6-[2-allil-3)-2 -hidroxi-3-izo pro pila minő propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása 15. példa 6-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3: -morfolinofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 3,76 g (0,02 mól) 2-amino-4-brómfenolnak lml ecetsav, 2 ml víz és 10 ml etanol elegyével készített szuszpenziójához hozzáadunk 7g (0,16 mól) etilénoxidot és az elegyet éjszakán át keverjük. Ezután még 7g (0,16 mól) etilénoxidot adunk a reakció elegyhez és az egészet 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezu'án csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot 2 x 10 ml 10%-os ammóniumhidroxidoldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 2 x 10 ml kloroformmal extraháljuk, amelyet közvetlenül utána 10 ml vízzel mosunk. Az egyesített kloroformos oldatokat szárítjuk ésbepárol-45 50 55 60 65 (i) 1,9 g (0,0077 mól) metil-3-(2-allil-3-hidroxibenzoil)-propionát 20 ml jégecettel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 4,5 ml (0,09 mól) hidrazinhidrátot és az elegyet 8 óra hosszat vissza -folyatás közben melegítjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így viszkózus olajat kapunk, amelyet meleg vízzel triturálunk. Ily módon 1,1 g (62%) nyers 6-(2-allil-3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-, -3(2H)-piridazinont kapunk, amely azonos a 6b) (ii) példa szerint előállított termékkel. (ii) Amennyiben a 6-(2-allil-3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont a 7b) (iii) (iv) példában leírt reakciósor szerint reagáltatjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 67-70 C°. A vizes metanolból átkristályosított hemiszulfát olvadáspontja nem meghatározható, 204-207 C°-on üvegessé válik, mely 215-217 C°-on olvad. A 6-[2-allil-3-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon intermedier olvadáspontja 86,5-90 C° (metanolból). 11
