170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
9 170633 10 10,2 g (100%) metü-3-[2<2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-benzoil]-propionátot kapunk halványsárga olaj alakjában. (iv) 10 g (0,03 mól) metil-3-[2-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-benzoil]-propionát 80 ml jég- 5 ecettel készített oldatához hozzáadunk 4,65 ml (0,09 mól) hidrazinhidrátot és az oldatot egy óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és így 25,5 g olajat kapunk, amelyet vízben ol- 10 dunk, feleslegben levő nátriumkarbonát-oldattal kezelünk és utána diklórmetánnal extrahálunk. A száraz kivonatot bepároljuk és így 10,3 g olajat kapunk, amelyet szilíciumdioxid-oszlopon tisztítunk és eluálószerként kloroform-metanol-elegyet hasz- 15 nálunk. Ily módon 6,25 g (66%) 6-[2-(2-hidroxi-3--izopropilaminopropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, amely 124—126 C°-on olvad. A hidroklorid, 2-propanolból való átkristályosítás után, 162,5-164,5 C°-on olvad. 20 Elemzés C16H24CIN3O3 képletre: talált: C =55,95%, Cl= 10,28%, M+ =305, H N : = 7,19%, = 12,09% számított: C =56,22%, Cl = 10,37%, M (bázis) 305. H N : = 7,08%, = 12,29%, 3. példa 6-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 54,75 g (0,21 mól) 2. (ü) példa szerint előállított metil-3-[2-(2,3-epoxipropoxi)-benzoil]-propionát, 580 ml metanol és 140 ml (1,31 mól) terc-butilamin elegyét keverés közben 70 percig visszafolyat ás közben melegítjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és így 73 g olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A terméket szilíciumdioxid oszlopon tisztítjuk, eluálószerként kloroform-metanol-elegyet alkalmazunk. Ily módon 55,4 g (80%) metil-3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzoil]-propionátot kapunk, amelyet benzol-petroléter-elegybői. (forráspont 60-80 C°) átkristályosítunk. Op. 80-81,5 C°. Elemzés C18 H 2 7N0 5 képletre: talált: C = 63,63%, H= ",,99% N = 3,90%, M+ = 337, számított: C = 64,09%, H = 8,07%, N = 4,15%, M =337. (ii) _48,8 g (0,14 mól) metil-3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzoil]-propionát 500 ml jégecettel készített oldatához keverés közben hozzáadunk 22 ml (0,44 mól) hidrazinhidrátot és az oldatot 90 percig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és így 127 g olajat kapunk, amelyet vízben oldunk, az oldatot feleslegben levő nátrium-25 30 35 40 45 50 55 karbonát-oldattal kezeljük és utána diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk és bepároljuk és így 49 g olajat kapunk, amelyet szilíciumdioxid-oszlopon tisztítunk, eluálószerként kloroform-metanol-elegyet használunk. Ily módon 33,44g (72%) 6-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4,5--dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Op. 138-141 C°. A hidroklorid etanol-éter-elegyből kikristáyosítva 201-203 C°-on olvad. Elemzés C^HasNaOs • HCl képletre: talált: számított: 4. példa C =57,18%, Cl= 9,67%, M+ =319, C =57,36%, Cl = 9,96%, M (bázis) 319. H = 7,41%, N =11,39%, H = 7,36%, N =11,81%, 6-[2-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil]-2-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 2 g (0,01 mól) 3-(2-hidroxibenzoil)-propionsav 20 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 1 ml (0,02 mól) metilhidrazint. A keletkező oldatot néhány percig visszafolyatás közben melegítjük és utána kihűlni hagyjuk, majd 20 ml vizet adunk hozzá. Ily módon 1,94 g (92,5%) 6-(2-hidroxifenil)-2-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Op. 139,5-140,5 C°. A terméket metanolból átkristályosítjuk. Op. 140-141 C°. Elemzés C11 Hi 2 N 2 0 2 képletre: talált: C = 65,02%, H = 5,96,%, N = 13,79%, M+ = 204, számított: C = 64,70%, H =5,93%, N = 13,72%, M = 204. (ii) 1,05 g (0,004 mól), a megfelelő fenolból az lb) (i) példa szerint előállított 6-[2-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-2-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 15 ml metanol és 2,1 ml (0,024 mól) izopropilamin elegyét 90 percig visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és így l,43g viszkózus olajat kapunk, amelyet szilíciumdioxid-oszlopon tisztítunk, eluálószerként kloroform-metanol-elegyet használunk. Ily módon 0,97 g (75%) 6-[2-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil]-2-metil- 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk. Op. 82-84C°. A hidroklorid 2-propanolból átkristályosítva, 170-171 C°-on olvad. Elemzés C! 7 H 26 C1N30 3 képletre: 60 talált: számított: 65 C =57,62%, Cl= 9,73%, M+ =319, C =57,36%, Cl= 9,94%, M (bázis) 319, H = 7,33%, N =11,71%, H = 7,37%, N =11,80%, 5
