170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
27 170633 28 23. példa 6-[3-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-4--cianofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása a) (i) 3-(4-amino-3-nitrobenzoil)-propionsavat vizes hidrokloridban nátriumnitrittel diazotálunk és a keletkező oldatot kuprocianiddal kezeljük káliumcianid-oldatban. Ily módon 3-(4-ciano-3-nitrobenzoil)-propionsavat kapunk, ez alkalmas 3-(4--fluor-3-nitrobenzoil)-propionsav cianid helyettesítési reakciónál való alkalmazásra is. (ii) 3-(4-ciano-3-nitrobenzoil)-propionsav 5 n ammóniumhidroxid-oldattal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk ferroszulfát forrásban levő vizes oldatához. Az oldat pH-ját tömény ammóniumhidroxid-oldattal 9-es értékre állítjuk és az elegyet 15 percig visszafolyatás közben melegítjük. A szűrletet betöményítjük és jégecettel semlegesítjük, ily módon 3-(3-amino-4-ciano-benzoil)-propionsavat kapunk. (iii) 3-(3-amino-4-cianobenzoil)-propionsavat vizes kénsavban nátriumnitrittel diazotálunk és a keletkező oldatot a diazóniumszulfát teljes elbomlásáig gondosan melegítjük. Az oldatot hűtjük és eközben 3-f4-ciano-3-hidroxibenzoil)-propionsav csapódik ki a hűtött oldatból. (iv) Amennyiben a 3-(4-ciano-3-hidroxibenzoil)-propionsavat a 8 (iii-iv) példában leírt reakciósoron vezetjük keresztül a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.', b) (i) 3-(3-hidroxibenzoil)-propionsavat a 13 (i) példában leírt módszerhez hasonlóan nitrálunk és így 3-(nitro-3-hidroxi-benzoil)-propionsavak elegyét kapjuk, amelyet metanolos hidrogénkloriddal észterezünk. Az észtereket szilíciumdioxid-oszlopon elkülönítjük, eluálószerként kloroform-metanol-elegyet alkalmazunk és ily módon metil-3-(3-hidroxi-4-nitrobenzoil)-propionátot kapunk. (ii) Metil-3-(3-hidroxi-4-nitrobenzoil)-propionát, káliumkarbonát, benzoilklorid és dimetilformamid elegyét éjszakán át keverjük és az oldószert csökkentett nyomáson való lepárlás útján visszanyerjük. A maradékot víz és éter között megosztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat nyomban hígított nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 3-(3-benzüoxi-4-nitrobenzoil)-propionátot kapunk. (iii) 3-(3-benziloxi-4-nitrobenzoil)-propionát és hígított nátriumhidroxid-oldat elegyét keverés közben addig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, ameddig a szilárd anyag fel nem olvad. Ezután az elegyet lehűtjük és semlegesítjük, ily módon 3-(3--benziloxi-4-nitrobenzoil)-propíonsavat kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. (iv) 3-(3-benziloxi-4-nitrobenzoil)-propionsav 5 n ammóniumhidroxid-oldattal készített oldatát erőteljes keverés közben hozzáadjuk ferroszulfát forrásban levő vizes oldatához. Az elegy pH-ját tömény ammóniumhidroxid-oldattal 9-es értékre állítjuk be és 15 percig visszafolyatás közben melegítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és utána jégecetttel semlegesítjük, ily módon 3-(4-amino-3-benziloxibenzoil)-propionsavat kapunk. (v) 3-(4-amino-4-benziloxibenzoii)-propionsavat vizes hidrokloridban nátriumnitrittel diazotálunk és 5 a keletkező oldatot kuprocianiddal kezeljük vizes káliumcianid oldatban, üy módon 3-(3-benziloxi-4--cianobenzoil)-propionsavat kapunk. (vi) 3-(3-benziloxi-4-cianobenzoil)-propionsavat ecetsavban 33%-os hidrogénbromiddal melegítünk 10 és az oldatot ezután víz-jég-elegybe öntjük, ily módon 3-(4-ciano-3-hidroxibenzoil)-propionsavat kapunk. (vii) Amennyiben a 3-(4-ciano-3-hidroxibenzoil)-propionsavat a 8 (iii-iv) példában leírt reakcióknak 15 vetjük alá, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 24. példa 6-[3-amino-4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-20 -propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása 6-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3-nitrofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 10%-os, csont-25 szénre felvitt, palládium-katalizátor felett feleslegben levő etanolos hidrazinhidráttal redukálunk és így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Propanol-éter oldószerelegyből átkristályosítva op.: 163—165 C°. A termék acetátjának metanol-éter oldószerelegyből 30 átkristályosítva olvadáspontja 211—219 C°. 25. példa 6-[5-acetilamino-2-(3-terc-butilamino-2-35 hidroxi-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3--(2H)-piridazinon 150 mg szacharóz 75 mg keményítő 25 mg talk um 5 mg 40 sztearinsav 2 mg Az alkotórészeket átszitáljuk, összekeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük. 45 26. példa 6-[5-acetiiamino-2-(3-terc-butilamino-2--hidroxi-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3--2H-piridazinon 200 mg 50 laktóz 100 mg Az alkotórészeket átszitáljuk, összekeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük. 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (1) általános képletű helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok és savaddíciós sóik előállítására — e képletben 60 R1 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenilcsoport, halogénatom, ciano-, nitro-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkeniloxi-, amino-, alkanoil-65 amino- vagy morfolinocsoport, 14
