170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
25 170633 26 Op. 84-87 C°, M+, 321, M 321. (viii) 0,52 g metil-3-[5-acetamido-2-(2,3-epoxipropoxi)-benzoil]-propionátot 20 ml terc-butilamint és 10 ml metanolt 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután bepá- 5 roljuk, maradékként olajat kapunk, amelyet etanolban oldunk és az oldathoz étert adunk. A keletkező metil-3-[5-acetamido-2-(3-terc-butilamino-2--hidroxipropoxi)- benzoil-propionát kristályos szilárd anyag alakjában kiválik. A termék mennyisége 10 0,21 g (33%). Op. 127-128 C°, M+ , 394, M, 394. (ix) 0,21 g metil-3-[5-acetamido-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzoilpropionát és 15 0,12 ml hidrazinhidrát 5 ml jégecettel készített oldatát visszafolyatás közben 16 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és így üveges maradékot kapunk, amelyhez 10 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A 20 keletkező oldatot kloroformmal alaposan extraháljuk, a kombinált szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon törékeny maradékot kapunk, amelyet izopropanol/éter-elegybó'l átkristályosítunk és így 0,16 g (80%) 6-[5-acetami- 25 do-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4,5--dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Op. 102-109 C°, M+ 376, M 376. 30 19. példa 6-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-4--klórfenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 35 előállítása Amennyiben a 3-(4-klór-2-hidroxibenzoil)-propionsavat a 8 (i) és a 2. példákban leírt reakciósorokhoz hasonló lépések szerint reagáltatjuk, a cím 40 szerinti vegyületet kapjuk, op. 195 C° (etanolból átkristályosítva). Az etanolból átkristályosított hemiszulfát olvadáspontja 250 C° (bomlik), a cím szerinti vegyületet kapjuk. 45 20. példa 6-[4-alliloxi-3-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)- 50 -piridazinon előállítása (i) Etil-3-(3,4-dimetoxibenzoil)-propionátot demetilezünk bórtribromiddal diklórmetánban —80 C°-on és így etil-3-(3,4-dihidroxibenzoil)-pro- 55 pionátot kapunk. Op. 116-117 C°. (ii) Etil-3-(3,4-dihidroxibenzoil)-propionátot szelektív módon acilezünk klórhangyasav-etilészterrel vizes nátriumhidroxid-oldatban és így a 3-karbet- 60 oxioxi-származékot kapjuk. Ezt a származékot acetonban visszafolyatás közben kezeljük allilbromiddal és káliumkarbonáttal és a terméket hidrolizáljuk, ily módon 3-(4-alliloxi-3-hidroxi-benzoil)-propionsavat kapunk. 65 (iii) 3-(4-alliloxi-3-hidroxibenzoil)-propionsavat (op.: 140-141 C°) a 2. példában leírt reakciókhoz hasonló módon reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 129—131 C°. 21. példa 6-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 3,0 g 2-hidroxipropiofenon, 2,45 g dimetilamin-hidroklorid, 0,6 g paraformaldehid, 0,5 ml tömény sósav és 30 ml abszolút etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 12 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot izopropanollal mossuk. A keletkező fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és szárítjuk, ily módon 1,6 g 2-(3-dimetiIamino-2-metilpropionil)-fenol-hidrokloridot kapunk. (ii) 2,70 g 3-(2-benziloxibenzoil)-butironitril-hidroklorid, 1,3 g káliumcianid és 50 ml víz elegyét visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet lehűtjük, semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat magriéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk és szilíciumdioxid-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 1,95 g 2-(3-ciano-2-metilpropionil)-fenolt kapunk narancs színű olaj alakjában. (iii) 3-(2-benziloxibenzoil)-butironitrilt vizes alkáliával hidrolizálunk és így 3-(2-hidroxibenzoil)-vajsavat kapunk, op.: 95—97 Cc (ciklohexánból). (iv) 3-(2-hidroxibenzoil)-3-vajsavat a 2. példa szerinti reakciók szerint reagáltatva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, olajként. 22. példa 6-[3-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-4--morfolinofenilJ-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 50 g 3-(4-fluorbenzoil)-propionsav 500 ml (fs=l,51) salétromsavval alkotott szuszpenzióját -15C°-on 30 percig keverjük és utána 2 liter jég/víz-elegyre öntjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk, ily módon 29,2 g (46%) 3-(4-fluor-3-nitrobenzoil)-propionsavat kapunk tű alakú kristályok alakjában. Op. 136 C°. (ii) 1,0 g 3-(4-fluor-3-nitrobenzoil)-propionsav, 4,5 ml morfolin és .12 ml etanol elegyét éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot forró etanolba visszük. Az elegyet ezután hűtjük és ekkor sárgás-rózsaszínű kristályok alakjában 3-(4-morfolino-3-nitrobenzoil)-propionsav válik ki 0,4 g mennyiségben. Kitermelés 30%». Op. 215 C°. (iii) 3-(4-morfolino-3-nitrobenzoil)-propionsavat a 19 (iv) és 8 (ii-iv) példákban leírt módon reagáltatva, a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, op.: 154 C°. 13
