170633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aril-dihidro-piridazinon-származékok előállítására
23 170633 24 17. példa 6-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3--cianofenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása Amennyiben a 2-cianofenolt a 8. példában leírt reakciósorhoz hasonló módon kezeljük, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op. 139-147 C°. A vegyület metanol-éter oldószerelegyből átkristályosított hidrokloridjának olvadáspontja 283-286 C° (bomlik). 18. példa 6-[5-acetamido-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenü]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (i) 30 g 3-(2-hidroxibenzoil)-propionsav 250 ml jégecettel készített szuszpenziójához 5-10C°-on keverés közben cseppenként hozzáadunk 50 ml (l,52fs.) salétromsavat. Az elegyet lassan 30-35 C°-ra hagyjuk felmelegedni, eközben hő fejlődik, ezért külső hűtésre van szükség ahhoz, hogy a kívánt 45 Cc alatti reakcióhőmérsékletet fenn tudjuk tartani. Ha az exoterm reakciófázis befejeződik, a keletkező oldatot további 60 percig keverjük és utána 750 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező sárga színű csapadék 3-(2-hidroxi-5-nitrobenzoil)-propionsav és 3-(2-hidroxi-3-nitrobenzoil)-propionsav nyers keveréke. Ezt az anyagot vízzel mossuk, szárítjuk és a következő reakció során felhasználjuk. A termék mennyisége 36,0 g, olvadáspontja 152-156 C° és M+ = 239, illetve M =239. (ii) A fenti savak elegyét (60 g) 800 ml száraz metanolban oldjuk és az enyhén forrásban tartott oldaton hidrogénklorid gázt vezetünk át 2 óra hosszat, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml kloroformot adunk és a keletkező oldatot azon nyomban 200 ml nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk. Az oldatot ezt követően szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon 55 g szilárd maradékot kapunk. Az izomer észterek szétválasztását kloroformmal és kloroform-metanol-eleggyel végezzük szilíciumdioxid-oszlopról. Ily módon 25,3 g (40%) metil-3-(2-hidroxi-5-nitrobenzoil)-propionátot kapunk szilárd anyag alakjában. Széntetrakloridból való átkristályosításkor tűkristályos terméket kapunk. Op. 90-93 C°. Elemzés CuHnN06 képletre: talált: C = 52,16%, H = 4,36%, N = 5,38%, M+ = 253, számított: C =52,17%, H = 4,38%, N = 5,53%, M = 253. (iii) 19,0 g metil-3<2-hidroxi-5-nitrobenzoil)-propionátot feloldunk 600 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban és a kapott oldatot 60 percig vízfürdőn melegítjük. Ezután a hűtött oldatot hígított sósavval megsavanyítjuk és így 3-(2-hidroxi-5-nitrobenzoil)-propionsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amelyet vízzel mosunk és szárítunk, ez a következő reakcióhoz így felhasználható. A kapott termék mennyisége 17,4g és olvadáspontja 175— -178 C°. 5 (iv) 5,5 g 3-(2-hidroxi-5-nitrobenzoil)-propionsav 100 ml 5 n ammóniumhidroxid-oldattal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 45 g ferroszulfát-heptahidrát 200 ml vízzel készített forrásban levő oldatához. A keverést visszafolyatás közben további 10 60 percig folytatjuk, majd addig adunk hozzá ammóniumhidroxid-oldatot, amíg az elegy pH-ja a 9-es értéket el nem éri. Ezután a reakcióelegyet kovasavgélen átszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályositjuk 15 és így halványsárga tűkristályok alakjában 2,2 g (46%) 3-(5-amino-2-hidroxibenzoil)-propionsavat kapunk. Op. 158-160 C°, M+ , 209, M, 209. (v) 2,4 g 3-(5-amino-2-hidroxibenzoil)-propionsav-20 hoz addig adunk 0,2 n nátriumhidroxid-oldatot, amíg az összes szilárd rész fel nem oldódott. Ezután gyorsan 3,0 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz (pH 10), közben erőteljesen keverjük 10-15 C°-on. Ezután a pH-tartomány 4 és 5 kö-25 zött mozog, a keverést azonban további 60 percig folytatjuk. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk. Egy másik adag szilárd anyagot kapunk akkor, ha a szűrletet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az egyesített szilárd 30 anyagokat etanolból átkristályosítjuk és így 2,2 g (76%) 3-(5-acetamido-2-hidroxibenzoil)-propionsavat kapunk. Op. 205-206 C°. Elemzé s C12 H1 3 NO s k épletre: 35 talált: C =57,13%, H =5,25%, N = 5,75%, M+ =251, számított: C =57,37%, H=5,22%, N = 5,58%, M 40 (vi) 1,2 g 3-(5-acetamido-2-hidroxibenzoü)-propionsav 20 ml száraz metanollal készített enyhén forrásban levő oldatán addig vezetünk keresztül hidrogénklorid-gázt, amíg az észtereződés be nem 45 fejeződik, illetve teljessé nem válik. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és kloroformot adunk hozzá. A kloroformos kivonatot először nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána vízzel mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 50 metil-3-(5-acetamido-2-hidroxibenzoil)-propionátot kapunk szilárd termék alakjában, amelynek mennyisége 0,75 g (59%). Op. 145-147 C°, M+ , 265, M, 265. (vii) 0,75 g metil-3-(5-acetamido-2-hidroxibenzo-55 il)-propionát, 0,39 g vízmentes káliumkarbonát, 0,78 g epibrómhidrin és 20 ml száraz metiletilketon elegyét keverjük és visszafolyatás közben 16 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyo-60 máson bepároljuk. Maradékként olajat kapunk, amelyet szilíciumdioxid-oszlopon tisztítunk, eluálószerként kloroform-metanol-elegyet használunk. Ily módon 0,52 g (57%) metil-3-[5-acetamido-2-(2,3--epoxipropoxi)-benzoil]-propionátot kapunk, amely 65 olajként keletkezik, amely később megszilárdul.
