170623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
9 170623 10 Az eredményeket az alábbi táblázatokban szemléltetjük: 1. Táblázat. Anyag Dózis mg/kg Alvástartam percek S.E. Eltérés kontrolll % Kontroll -28,50 + 3,12 -2. példa 40 13,97 ± 2,10 -51 1. példa 40 16,53 ± 1,93 -42 3. példa 40 18,57+ 2,06 -35 5. példa 40 11,96+ 1,38 -58 10. példa 40 16,82 ± 1,84 -41 13. példa 40 20,24 ±2,17 -29 12. példa 40 19,10 ± 2,28 -33 (S.E.: az átlag standard hibája) 2. Táblázat A találmány szerinti vegyület-csoport leghatásosabbikának befolyása hexobarbital biológiai felezési idejére patkány plazmában. Anyag T1/2 perc Kontroll 38 5. példa 26 A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több (1) általános képletű vegyületet — mely képletben Rj, R2 és R 3 a fentiekben megadott jelentésű -, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enteráüs adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners. az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt. tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat. talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb., gumiarábikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vívőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket. emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is 5 tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készíthetjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotóré-10 széknek a megfelelő készítményekké alakításhoz ' szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). 15 A találmány szerinti eljárást az alábbbi kiviteli példákkal szemléltethetjük, anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. A termékek tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás 20 módszerekkel ellenőriztük. A példákban ismertetett vegyületek retenciós faktorait (Rf ) Stahl szerinti „G" jelű (Merck) kovasavgélen az alábbi futtatóelegyekben határoztuk meg: (1) n-hexán : ecetsav : kloroform = 1 : 1 : 8, (2) benzol : metanol = 95 : 5, (3) klo-25 roform : metanol : ecetsav = 75 : 20 : 5, (4) n-hexán : : etilacetát : kloroform =1 :4 : 8, (5) n-butanol : ecetsav : víz = 4 : 1 : 1. Az előhívás a klór 4- tolidines technikával történt. Az olvadáspont meghatározásokat dr. Tottoli féle készülékben végeztük (az értékek nem 30 korrigáltak). A vegyületek szerkezetét esetenként infravörös, magmágneses rezonancia és tömegspektrometriás módszerekkel is igazoltuk. 35 1. példa l-Metil-4-nitrozo-5-fenil-7-klór-1,3,4,5--tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 40 I6,0g (55,6 mmól) l-metil-5-fenil-7-klór-l,3,4,5--tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-t 56 ml tömény sósav oldatban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 C°-ra hűtjük és 3,9 g (55,6 mmól) nátriumnitrit 20 ml vizes oldatát csepegtetjük hozzá. Két órai 45 0C°-on történő keverés után a nátriumnitrit adagolást a fenti mennyiséggel megismételjük. A reakció befejeztével a szuszpenziót intenzív hűtés közben óvatosan tömény ammóniumhidroxid-oldatttal közömbösítjük, a nyers terméket szűrjük és vízzel 50 mossuk. Etanolból' átkristályosítva 15,6 g (88,6%) 1-metil-4-nitrozo-5-fenil-7-klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-t állítunk elő, melynek olvadáspontja 180-182 C° Rj : 0,8. Elemanalízis a C^ 6 H 1 "" 4 02N 3 C1 55 (mólsúly: 315,76) összegképletre: számított: C =60,8%, H =4,5%, N = 13,3%, 60 talált: C =60,8%, H =4,7%, N = 13,3%. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával az 1. példával analóg módon állíthatjuk elő a következő 65 vegyületet: 5
