170623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
7 170623 8 képletű vegyületeket különíthetünk el, mely képletbén R3 jelentése a fent említett védő-csoporttal ellátott amino-csoportot tartalmazó acil-csoport, R, és R2 jelentése a fent megadottakkal egyező. Ezekből a vegyületekből aztán a védő-csoport lehasításával kapjuk a szabad amino-csoportot tartalmazó vegyületeket. Ez a védő-csoport könnyen lehasítható mivel egyrészt szolvolitikusan könnyen lehasítható csoportról van szó. Szolvolitikusan a védő-csoportot például híg savval, célszerűen jégecetes hidrogénbromiddal távolítjuk el. Hidrogénezéssel a védőcsoportot célszerűen katalitikus hidrogénezéssel valamilyen szokásos hidrogénező katalizátor, különösen például palládiumkatalizátor, jelenlétében valamely oldószerben vagy szuszpendálószerben, előnyösen atmoszférikus nyomáson hasítjuk le. Oldószerként, illetve szuszpendálószerként például a következők jöhetnek számításba: víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklikus éterek, mint amilyen a dioxán vagy a tetrahidrofurán, alifás éterek, dimetilformamid stb. valamint ezek elegyei. A fenti reakciósor bármelyik lépésénél kapott (I) általános képletű vegyületeket- mely képletben R2 jelentése hidrogénatom. R] és R3 jelentése a fentiekben megadottal egyező —, beleértve az ezek szűkebbkörű esetét képező (III) és (IV) általános képletű vegyületeket - mely képletben R2 jelentése hidrogénatom és R, jelentése a fent megadottakkal egyező •- kívánt esetben alkilezésnek vethetjük alá. Az alkilezést egy szokásos alkilezőszerrel, például valamely alkilhalogeniddel, előnyösen egy alkiljodiddal vagy egy dialkilszulfáttal végezhetjük el. Az alkilezésnél például úgy járhatunk el, hogy valamely (I) általános képletű átalakítandó vegyületet — mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, Rí és R3 jelentése a fent megadotakkal egyező -előnyösen alkálivegyületté alakítunk, oly módon, hogy azt valamely inert oldószerben, mint amilyen a dioxán, dimetilformamid, benzol vagy toluol, valamely alkálifémmel, alkálihidriddel vagy alkáliamiddal, különösen nátriummal vagy nátriumvegyületekkel, 0 és 150C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk és az így képződött megfelelő alkálivegyületet reagáltatjuk aztán a megfelelő alkilezőszerrel. A reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel különítjük el, amennyiben a termék oldatban marad, azt egyrészt valamely oldószerrel kicsaphatjuk, majd szűrjük, vagy az oldatot az esetlegesen kivált melléktermékek előzetes szűrése után szárazra pároljuk. A különböző lépések reakcióelegyeinek feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port vagy olajat kapunk, ezt rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos oldószerekkel, például alifás vagy gyűrűs éterekkel, mint amilyen a dietiléter; dioxán, tetrahidrofurán stb. A találmány szerinti eljárás bármely lépése során képződött terméket, kívánt esetben a továbbalakítás előtt további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek közé tartoznak például az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol, izopropanol, az aromás szénhidrogének, mint amilyen a 5 benzol, a ketonok, mint amilyen az aceton, alifás észterek, különösen az alkánkarbonsav-alkilészterek, mint amilyen az etilacetát, alifás szénhidrogének, különösen az 5-10 szénatomos paraffin szénhidrogének, mint amilyen a n-hexán, éterek, különösen a 10 diaikiléterek, mint amilyen a dietiléter, a telítetlen gyűrűs éterek, mint amilyen a tetrahidrofurán, továbbá az acetonitril, valamint ezen oldószerek elegyei. 15 A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő (I) általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal. A találmány szerint előállított (I) általános képletű 2o tetrahidro-1,4-benzodiazepin-származékok jelentős enzimindukciós hatással rendelkeznek, csökkent központi idegrendszeri hatás mellett. Az elmúlt évtized során számos vegyületről 25 - köztük egy sor ismert gyógyszerről is — kimutatták, hogy indukálják a máj endoplazmás retikulumához kötött kevert funkciójú oxidáz rendszert. Az enzimindukáló hatás és a kémiai szerkezet között eddig nem sikerült összefüggést találni. Ezen enzim-30 rendszer elsősorban testidegen (xenobiotikus) anyagok inaktiválását és eliminálását végzi, de szabályozza endogén vegyületek (például szteroid hormonok) anyagcseréjét is. Az enzimrendszer indukálása a szóbanforgó anyagok metabolizálásának gyorsulását 35 vonja maga után. Enzimindukáló hatású vegyületek gyógyászati felhasználásának területe egyre szélesedik, különböző szteroid hormon túlprodukciós kórképek, konjugációs zavarral járó hyperbilirubinaemiák említhetők elsősorban. 40 A találmány szerinti új vegyületek enzimindukáló hatásúak. Az enzimindukáló hatást in vivo hexobarbital oxidáz aktivitás meghatározásával mutattuk ki: 50-60 g-os 9 Wistar patkányoknak adagoltuk a 45 vegyületeket 40 mg/kg dózisban, per os. 24 óra elteltével alakul ki a hatás, ekkor meghatároztuk az állatok hexobarbital inaktiválásának ütemét, úgy hogy 40 mg/kg hexobarbital-nátriumot adtunk intravénásán, s mértük a beadás és a „righting" reflex 50 visszatéréséig eltelt időt. A csak vivőfolyadékot kapott kontrollcsoport alvási idejéhez hasonlítottuk a vegyületsor tagjaival kezelt állatcsoportok alvásidejét. Enzimindukáló vegyülettel történt kezelés után 24 55 órával a hexobarbital in vivo inaktiválása meggyorsul, ez az alvástartam megrövidüléséből látható. Az eredményeket a kontrolitól való százalékos eltérés formájában adtuk meg. Előkísérletek alapján a 25%-os eltérésnél nagyobb különbségeket biológiailag jelen-60 tősnek ítéljük. Meghatároztuk a hexobarbital biológiai felezési idejét plazmából UV-spektrofotometriás módszerrel, s kimutattuk, hogy például az 5. példában előállított vegyülettel történt előkezelés a hexobarbital felezési 65 idejét patkányban csökkenti. 4
