170623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1974. VI. 25. (RI-540) Közzététel napja: 1977. II. 28. Megjelent: 1978. III. 31. 170623 Nemzetközi osztályozás: C07D 243/26 Feltalálók: Dr. Kisfaludy Lajos vegyészmérnök, 21%, Röhricht Julianna vegyészmérnök 21%, Űrögdi László vegyészmérnök 8%, dr. Szeberényi Szabolcs orvos 17%, dr. Pálosi Éva orvos 17%, dr. Szporny László orvos 16%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészti Gyár Rt., Budapest Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) álatános képletű, új N4-szubsztituált l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű, új, az N4-helyzetben valamely nitrogénatomon keresztül kapcsolódó csoporttal szubsztiuált l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására. Az (I) általános képletben Rí halogénatomot, trifluormetil-, nitro- vagy aminocsoportot, R2

hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot és R3 nitrozo-, amino-, adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, hidroxi-csoporttal vagy nitro-csoporttal szubsztituált benzilidénamino-csoportot vagy adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal vagy adott esetben fenil-(1-4 szénatomos) -alkoxikarbonil-csoporttal helyettesített amino-csoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkanoilamino-csoportot jelent. Ismeretes, hogy az 1,4-benzodiazepin-származékok az elmúlt évtizedben nagy gyakorlati jelentőségre tettek szert. A vegyület-csoport főleg kitűnő trankvillo-szedatív hatásával tűnik ki. A 4-helyzetben szubsztituált tetrahidro-l,4-benzodiazepinek előállítására ismeretes néhány előállítási mód, azonban ezek a vegyületek a 4-helyzetben a 10 15 20 25 30 találmány szerinti eljárással előállított 4-szubsztituált tetrahidro-l,4-benzodiazepinektől eltérő szubsztituenst hordoznak. Az 1 339 762 számú franciaországi szabadalmi leírásban, valamint R. J. Fryer és munkatársai [J.Med. Chem. 7, 386 (1964)] az 1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin molekula közvetlen alkilezésével állítanak elő 1-és 4-szubsztituált tetrahidro-benzodiazepin-származékokat. A 3 501 474 számú USA-beli szabadalmi leírás, valamint a 69 17 320 számú hollandiai nyilvánosságrahozatali irat szerint szubsztituált izokinolin-származékokból gyűrűtágulási reakcióval lehet eljutni a megfelelő 4-szubsztituált tetrahidro-l,4-benzodiazepinhez. A 48—25. 199 számú japán szabadalmi leírás olyan tetrahidro-1,4-benzodiazepin-származékok előállítását ismerteti farmakológiai adatok nélkül, melyek a 4-es helyzetben szubsztituált karbam oil-csoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben Rí halogénatomként fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen klóratomot jelent, R2 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoportot jelenthet. Ilyen alkil-csoportok lehetnek például a metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, terc-butil-csoport stb., előnyösen ametil-csoport. 170623