170623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 170623 4 A benzilidén-csoport mind a fenil-részben, mind az alkil-részben egy vagy több, azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazhat. Ilyen helyettesítők lehetnek például a halogénatomok, mint amilyen a fluor-, klór-, brpm-, vagy jódatom, a hidroxi-, trifluormetil-, vagy nitro-csoport. R3 1-4 szénatomos alkanoilamino-csoportként valamely megfelelő alifás karbonsavból levezethető acil-csoport lehet. Alifás karbonsavak acil-csoportjaként például a telített egybázisú karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, a vajsavak stb. acil-csoportjai jöhetnek szóba. Ezek az acil-csoportok a szénhidrogén részben, mely célszerűen 1-4 szénatomból áll, adott esetben egy vagy több helyettesítőt tartalmazhatnak. Ilyen helyettesítő lehet például a halogénatom, mint amilyen a fluor-,klór-, bróm-, vagy jódatom, melyek ugyanahhoz a szénatomhoz vagy különböző szénatomokhoz is kapcsolódhatnak (például a monoklórecetsav, aj3-dibróm-propionsav, trifluorecetsav, 7-klór-vajsav acil-csoportjastb.) továbbá trifluormetil-csoport, vagy az adott esetben védő-csoporttal ellátott amino-csoport. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek valamennyien megegyeznek abban, hogy a 4-es helyzetű nitrogénatomhoz közvetlenül nitrogénatom kapcsolódik. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő mely képletben Rí jelentése halogénatom, trifluormetil-, nitrovagy amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport és R3 jelentése nitrozoamino-, adott esetben halogénatommal, trifluormetil-, nitro-, vagy hidroxi-csoporttal szubsztituált benzálamino-, acilamino-, célszerűen adott esetben amino-, aralkoxi- karbonilamino-csoporttal, halogénatommal szubsztituált alkilkarbonilamino-, például glicilamino-, acetilamino- vagy klóracetilamino-csoport. Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított olyan (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Ki jelentése halogénatom vagy trifluormetil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, és R3 jelentése nitzozo-, amino-, adott esetben halogénatommal, célszerűen klóratommal, trifluormetil-, nitro-, vagy hidroxi-csoporttal szubsztituált benzálamino-csoport, adott esetben halogénatommal, célszerűen klóratommal, szubsztituált 1—4 szénatomos alkilkarbonilamino-csoport. rv Legelőnyösebbek azok a vegyületek, melyekben Rí klóratomot, R2 hidrogénatomot vagy metil-csoportot és R3 nitrozo- vagy amino-csoportot jelent. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket -mely képletben Rj, R2 és R 3 jelentése a fenti — a következőképpen állíthatjuk elő: Valamely (II) általános képletű 1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékot — e képletben Rí és R2 jelentése a fenti - közvetlenül nitrozálunk, és kívánt esetben valamely így kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (III) általános képletű N4 -nitrozo-származékot - e képletben Rt és R 2 jelentése a fenti -redukálunk, majd kívánt esetben valamely, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IV) általános képletű N4 -amino-származékot - e képletben Rí és R2 jelentése a fenti -5 a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R3 jelentése adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, hidroxi-csoporttal vagy nitro-csoporttal szubsztituált benzili^ dénamino-csoport, Rí és R2 jelentése a fenti, 10 valamely (V) általános képletű aldehiddel - e képletben R4 jelentése adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, hidroxi-csoporttal vagy nitro-csoporttal szubsztituált fenil-csoport — vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállíts tására, mely képletben R3 jelentése adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, vagy adott esetben védő-csoporttal ellátott amino-csoporttal szubsztituált 2—5 szénatomos alkanoilamino-csoport, Rj és R2 jelentése a fenti, valamely (VI) általános 20 képletű vegyülettel - e képletben Y jelentése halogénatom vagy hidroxi-csoport, R5 pedig adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal vagy adott esetben fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxikarbonil csoporttal helyettesített amino-csoporttal 25 szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent -reagáltatunk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületet, mely képletben R3 szubsztituensben védő-csoporttal ellátott amino-csoport szerepel, a védő-csoportot lehasítjuk. 30 A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyület új. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket — mely képletben Rj és R2 jelentése a fenti— a 35 155 251 számú magyar szabadalmi leírásban foglaltak alapján állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületben Rs 1-4 szénatomos alkil-csoportként, például az R4 jelentésénél fent megadott csoportokat jelenti. 40 A (VI) általános képletű vegyületben Y halogénatomként fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet. Mind az (V), mind a (VI) általános képletű vegyületben jelenlevő szénhidrogén-csoportok, pél-45 dául az alkil- és fenil-csoportok egy vagy több, azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazhatnak. Ilyen helyettesítők lehetnek például a halogénatomok, mint amilyen a fluor-, klór-, bróm-, vagy a jódatom, a hidroxi-, trifluormetil-, nitro-, amino-, mono- vagy 50 diszubsztituált amino-csoportok, mint amilyenek a mono- és diszubsztituált acilamino-csoportok stb. ezek megegyeznek az R3 jelentésével felsorolt helyettesítőkkel. Valamely (II) általános képletű vegyület - mely 55 képletben R, és R2 jelentése a fenti megadottakkal egyező -közvetlen nitrolizálását salétromsavval, illetve valamely alkálifémnitrittel, előnyösen nátriumnitrittel, egy sav, célszerűen valamely ásványi sav, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, a kénsav, stb. 60 előnyösen sósav jelenlétében végezzük. Ezt a reakciót célszerűen alacsony hőmérsékleten, előnyösen 0C° körül hajtjuk végre, így a reakció egész tartalma alatt hűtést alkalmazunk. Amennyiben egy alkálifémnitrittel végezzük a nitrolizálást, úgy azt a kiindulási 65 (II) általános képletű vegyületre számítva legalább 2
