170622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású vírusellenes készítmény előállítására
170622 . 3 4 vírus [Colby, C. és Suesbery, P.: Nature 222,940 (1969)], T4 fág [Kleinschmidt, W.J. et al.: Nature 228, 27 (1970)] stb. A szintetikus polinukleotidok lehetnek homopoliribonukleotidok, mint például poli rA, poli rU, poli rl, polirX, polirC, polirG [Billian, A. et al.: Proc. Soc. Exptl. Biol, Med. 132, 790 (1969)], kopoliribonukleotidok, mint például poli rAU_ poli rIG, poli rGC stb. [De Clérqu, E. et al,: J. Mol. Biol. 56, 83 (1971)], homopoliribonukleotidoknak egymással képezett komplexei vagy keverékei, mint például poli rí, polirC, poli rA, poli rU stb. [Hilleman, M. R.: J. Infect. Diseases 121, 96 (1970)] vagy például poli rl+poli rA, poli rC + poli rG stb. homopoliribonukleotidoknak kopoliribonukleotidokkal képzett komplexei vagy keverékei, például poli rCG : poli rí, poli rCG + poli rí stb. [Matsuda, S. et al.: Arch. Ges. Virusforsch, 34, 105 (1971) „ 1 963 998 számú NSZK-beli szabadalmi leírás], kopoliribonukleotidoknak kopoliribonukleotidokkal képzett komplexei vagy keverékei. A fenti típusú poliribonukleotidok rövidített írásmóddal is írhatók: például poli rí, poli rC esetében poli I : C. A szintetikus polinukleotidok lehetnek továbbá homopolidezoxiribonukleotidok, például poli dl, poli dC, kopolidezoxiribonukleotidok, például poli dAT, továbbá azok egymással vagy poliribonukleotidokkal alkotott komplexei, hibridjei vagy keverékei, például poli dl: poli dC, poli rí poli dC stb. [Vilcek, J et al.: J. Virology, 2, 648 (1968)_744 528 számú belga szabadalmi leírás] továbbá polinukleotidoknak nukleotidbázisokat tartalmazó szintetikus polimerekkel képzett hibridjei, mint például poli rí : polivinilcitozin [Pitha, J.és Pitha, M.: Science, 172,1146(1971)]. A módosított származékok és analógok lehetnek szintetikus és természetes ribo- vagy dezoxiribonukleotidok, amelyekben a helyettesítés történhet a bázison a cukor részen alkilezéssel, allilezéssel, acilezéssel, dezaminálással, oxidálással, halogénezéssel stb. [757 653 számú belga szabadalmi leírás] vagy a foszfát csoporton például kén-szubsztitucióval [De Clercqu et al.: Virology, 42,421 (1970)]. A nukleinsav jellegű induktorokról ismeretes továbbá, hogy azok hatását bizonyos polikationok jelenléte lényegesen megnöveli. így ismét a polilizin [J.B. Iodine et al.: J. Virology, 7, 595 (1971)J.M.Rice et al.: Appl. Microbiol, 22..380 (1971)] a poliornitin, és a poliarginin induktoraktiváló hatása. A legtöbbet vizsgált és leggyakrabban alkalmazott polikation a DEAE-dextrán [F. Dianzani et al.: Ann. N.Y.: Acad. Sei. 173, 727 (1970), A.K. Field et al.: Proc. N. A. S. US. 58, 1004 (1967)]. A 2 092 875 számú francia nyilvánosságrahozatali irat az egyedül alkalmazott polianion vegyületek esetében tapasztaltnál nagyobb interferon indukciót előidéző komplex vegyületek előállítását írja le. E szerint a komplexet valamely negatív, vagy anionos karakterű molekulahellyel rendelkező egy, két vagy háfom láncból álló nukleinsav vagy nukleinsavanalóg vegyület és valamely másik, pozitív vagy kationos karakterű molekulahelyekkel rendelkező polikation híg vizes oldatban végzett reagáltatásával alakítják ki. A polikationok közül a következő négy vegyület-csoportot említi meg a leírás: a) dialkilaminoalkil•dextránok és analóg vegyületek (DEAE-D), b) kationos karakterű aminosavak szintetikus polimerjei (például polilizin, poliornitin), c) természetes bázikus fehérjék (például hiszton, protamin és 5 lizozim), d) szintetikus kationos polielektrolitok (például a hexadimetrinbromid). Az említett polikationok induktivitást fokozó hatását számos közlemény említi az irodalomban. A példaként ismertetett polikationok közül a leírás szerint a legnagyobb 10 aktiváló hatást poli A : U típusú nukleinsavpolimer esetében a DEAE—D alkalmazásával érik el, és ezt farmakológiai vírusrezisztencia vizsgálatokkal támasztják alá. Munkánkban célul tűztük ki olyan polikationok 15 keresését, amelyek az eddig ismereteknél erősebb induktoraktiváló hatást mutatnak. Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy ha az induktorokkal együtt a találmány szerinti aktivátorokat alkalmazzuk, akkor a dialkilamino-20 -alkil-dextránokkal a természetes kationos karakterű aminosavak szintetikus polimerjeivel (például polilizin, poliornitin) és a nem peptidvázas szintetikus kationos polielektrolitokkal (például hexadimetrinbromid), sőt a többi eddig leírt aktivátor hatású 25 vegyületcsoporttal szemben is lényegesen nagyobb aktivátor hatást érhetünk el, vagy azonos hatás eléréséhez a szervezetben lényegesen kevesebb induktort kell csak alkalmaznunk. Az találtuk továbbá, hogy ilyen fokozott aktivátor 30 hatású vegyületekkel együtt adagolt induktorok segítségével élő sejtekben, szövetekben és szervezetekben rendkívül előnyösen lehet vírusrezisztenciát kialakítani, továbbá, hogy a sejt és szövettenyészetekben, valamint szervezetekben természetes vírus-35 ellenes anyagok képződését lehet előidézni. A találmány eljárás szinergetikus hatású vírusellenes készítmény előállítására oly módon, hogy 0,01-10% mennyiségben önmagában ismert polikationos jellegű, oldalláncaiban módosított szinte-40 tikus polipeptid-származékot — amelynek aminokarbonsav egységei 0,1-80% mennyiségben olyan amino-dikarbonsav-származékok, amelyeknek a peptidkötésben részt nem vevő karboxil-csoportja az (I) általános képletben feltüntetett módon részlegesen 45 vagy teljesen diaminokkal vagy ezek keverékével és kívánt esetben rövidszénláncú aminoalkoholokkal vagy rövidszénláncú aminotioalkoholokkal vagy ezek keverékével amidálva van — e képletben 50 Rí, R2 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil, merkapto-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, mimellett Rj és R2 a nitrogénatommal 5 tagú heterociklusos gyű-55 rűt képezhet, mely egy további nitrogén vagy oxigénatomot is tartalmazhat, L jelentése rövidszénláncú alkil-csoport — és/vagy 0,1—80% mennyiségben olyan diaminokarbonsav-származék, előnyösen lizin és/vagy ornitin, 60 amelyeknek a peptidkötésben részt nem vevő amino-csoportja azonosan vagy különbözően Rí -el és R2 -vel, melyek jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy Rt és R 2 egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, szubsztituálva van, mimellett egyéb amino-65 karbonsav egységeket legfeljebb 20% mennyiségben 2
