170600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenoxiecetsav-származékok előállítására
7 170600 8 vábbá nátrium- vagy káliumkarbonát. Oldószerként célszerűen a következő vegyületeket választjuk: víz rövidszénláncú alkohol, így metanol vagy etanol, éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, így dimetilformamid, nitrilek, így acetonitril, szulfonok, így tetrametilénszulfon vagy a felsorolt oldószerek elegye, főként a víztartalmú elegyek. Az V általános képletű, Z szubsztituensként ciano-csoportot tartalmazó nitrilek, vagy Z szubsztituensként -CONH2, -CONHR' vagy -CONR'R" csoportot tartalmazó V általános képletű savamidok hidrolízise savas (például ecetsav/sósav) vagy lúgos (például alkoholos alkálilúg) közegben történhet. Szolvolízis-módszer segítségével előállíthatók az I általános képletű vegyületek észterei is, ahol R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. A Z szubsztituensként nitrilcsoportot tartalmazó V általános képletű vegyületek alkoholos sósavval a megfelelő iminoalkiléter-hidrokloridokká, az így kapott hidrokloridok parciális hidrolízissel a megfelelő alkilészterekké alakíthatók át. Kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyület R1 szubsztituensét észterezéssel, átészterezéssel vágy szolvolízis útján ismert módon egy másik R1 képletű szubsztituenssé alakítjuk át Az átalakítás során egy R1 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek 1—4 szénatomos alkanollal, célszerűen szervetlen vagy szerves sav, így sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, vagy savas csoportot tartalmazó ioncserélő, adott esetben közömbös oldószer, így benzol, toluol, vagy xilol jelenlétében 0C° és célszerűen az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten észterezünk. Az alkoholt célszerűen feleslegben alkalmazzuk. Az észterek előállíthatók R1 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből olefinek, például izobutilén addíciójával vagy oly módon, hogy a karbonsavakat diazoalkánokkal, például diazometánnal reagáltatjuk. Az észterek előállíthatók továbbá R1 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek fémsóiból, előnyösen alkálifém-, ólom- vagy ezüst-sóiból alkilhalogenidekkel vagy alkilklórszulfidekkel történő reakció útján, amikor a kapott adduktumot végül hő hatásával elbontjuk. Az észterezést több lépésben is végezhetjük. Ennek megfelelően például R1 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületből a megfelelő savhalogenidet, például a savkloridot állíthatjuk elő és ezt az alkohollal, adott esetben savas vagy bázisos katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. R1 szubsztituensként 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű észterek átészterezés útján is előállíthatók, főként úgy, hogy egy másik észtert a kívánt alkohol feleslegével reagáltatunk, vagy az R1 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó vegyületet a kívánt alkohol tetszés szerinti észterével, előnyösen alkanoátokkal - ahol az alkanoil-csoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz - főként bázisos vagy savas katalizátor, például nátriumetilát vagy kénsav jelenlétében 0 C° előnyösen a forráshőmérséklet közötti hőmérsékleten átészterezzük. Az I általános képletű kapott vegyület R1 szubsztituensét szolvolizáló szerekkel másik R1 szubsztituenssé alakíthatjuk át, így főként a kapott észtert a megfelelő R1 szubsztituensként hidrogén-5 atomot tartalmazó savvá elszappanosítjuk. A szolvolízist, illetve elszappanosítási az V általános képletű vegyületek szolvolízisénél megadott, előbbiekben ismertetett módon végezzük. Az észtert előnyösen alkoholos alkálilúgokkal, például etanolos 10 káliumhidroxiddal 20 és 120 C° között előnyösen forráshőmérsékleten elszappanosítj uk. Az előállított I általános képletű bázisos vegyület savval savaddíciós sóvá alakítható át. Savként olyan vegyületek jönnek számításba, amelyekből 15 fiziológiai szempontból elfogadható sók állíthatók elő. így például megfelelnek a szerves vagy szervetlen savak, például alifás, aliciklusos, aralifás, aromás, vagy heterociklusos egybázisú vagy több-bázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, így han-20 gyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminosavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izo-25 nikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, hidrogénhalogenidek, így sósav, vagy hidrogénbromid, továbbá foszforsavak és ortofoszforsav. 30 Az R1 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek bázissal fiziológialialag elfogadható fém-, illetve ammóniumsókká alakíthatók át. Sóként főként a következők jönnek számításba: nátrium-, kálium-, magnézium-, 35 kalcium- és ammónium-sók, továbbá helyettesített ammónium-sók, így a dimetil-, dietil-, és diizopropilammóhium-, monoetanol-, dietanol- és trietanolammónium-, ciklohexilammónium-, diciklohexilammónium- és dibenziletiléndiammónium-sók. 40 Az I általános képletű vegyületek előállíthatók savaddíciós sóikból erős bázissal történő kezeléssel, illetve fém- és ammóniumsóiból savval történő felszabadítással. Az I általános képletű vegyületek egy aszimmet-45 riás szénatomot tartalmaznak és rendszerint racém alakban képződnek. Racemátok ismert módszerek segítségével optikai antipódokká elválaszthatók, ehhez például optikailag aktív bázissal vagy savval történő reakciót alkalmazunk. Lehetséges to-50 vábbá a leírt módszerekkel optikailag aktív vegyületek előállítása is, ha már. eredetileg optikailag aktív kiindulóanyagot alkalmazunk. Az I á'talános képletű vegyületek és/vagy adott esetben fiziológiailag elfogadható sóik szilárd, fo-55 lyékony és/vagy félfolyékony gyógyászati vivőanyagokkal elkeverve a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Vivőanyagként a parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek 60 számításba, amelyek az új vegyületekkel szemben közömbösek, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. A parenterális alkalmazásra oldatokat, 65 előnyösen olajos vagy vizes oldatokat valamint 4
