170600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenoxiecetsav-származékok előállítására
9 170600 10 szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat alkalmazunk. Az enterális alkalmazásra tabletta, drazsé, kapszula, szirup, lé vagy kúp, a helyi alkalmazásra kenőcs krém vagy púder alkalmas. A megadott készítmények adott esetben sterilezhetők 5 vagy segédanyagot, így siklatóanyagot, konzerválószert, stabilizálószert vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmózis nyomás befolyásolására sókat, pufferanyagot, színezéket, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat tartalmaznak. 10 Az I általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat a gyakorlatban az ismert Clofibrat-tal analóg módon előnyösen 10 és 1000 főként 20 és 500 mg egység-dózisban alkalmazzuk. A napi dózis 0,5 és 20 mg/kg testsúly. A 15 perorális alkalmazást tartjuk előnyösnek. A példákban a hőmérsékleti értéket C°-ban adjuk meg. A „szokásos feldolgozásmód" abban áll, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, 20 vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszolfát felett szárítjuk, az étert ledesztilláljuk és a nyersterméket desztillációval vagy kristályosítással, adott esetben a sav- 25 addíciós só kristályosításával, tisztítjuk. 1. példa a) 2,3 g fémnátriumot 200 ml vízmentes etanol- 30 ban oldunk. Az oldathoz keverés közben először 25,3 g 4-(4piperidino-fenil)-fenolt (v.o. 2 122 272 számú Német Szövetségi Köz társaság-béli közrebocsátási irat), majd 29,4 g a-bróm-a-(4-klórfenoxi)-ecetsav-etilésztert (olvadáspontja 88 C°, előállít- 35 ható 4-klórfenoxi-ecetsav-etilészter brómozása útján a Beilstein of ,.Handbuch der organischen Chemie, 6. kötet/II., 177 oldal szerint) adunk és az elegyet 5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, leszívatjuk és vízzel mossuk, amikor (4-klórfenoxi)- 40 -[4-(4-piperidinofenil)-fenoxi]-e cetsav-etilészterhez jutunk, amelynek olvadáspontja 107-108° (etilacetát/hexán oldószerből). Hozam: 76%. A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a-bróm- 45 -d-(4-klórfenoxi)-ecetsav-etilésztererekből és a következő kiindulóanyagokból, mint 4-piperidinofenil, 4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolii)-fenol 4<4--oxo-1,2,3,4-tetrahidrokinolino)-fenol 4-{4-kromanü)-fenol 4-(4-klórfenoxi)-fenol, a következő végter- 50 mékeket: (4-klórfenoxi)-(4-piperidinofenoxi)-ecetsav--etilészter, olaj, 55 (4-klórfenoxi)-[4-( 1,2,3,4-tetrahidrokinolino)--fenoxi]-ecetav-etilészter, olaj, (4-klórfenoxi)-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4--kinolil)-fenoxi]-ecetsav-etilészter„ olaj, ni,0 = 1,5700, 60 (4-klórfenoxi)-[4-oxo-l,2,34-tetrahidrokinolino)--fenoxi]-ecetsav-etilészter, olvadáspont: 122-123° (4-klórfenoxi)-[4-(4-kromanil)-fenoxi]-e cetsavetilészter, olaj, 65 n&° = 1,5808, (4-klórfenoxi)-[4-(4-klórfenoxi)-fenoxi]-ecetsav-etilészter, olaj, n&° = 1,5796. b) 4,33 g (4-klórfenoxi)-[4-klórfenoxi)-fenoxi]•ecetsav-etilésztert 25 ml etanolban 1 g káliumhidroxiddal 2,5 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá, éterrel mossuk és 5 pH-értékig sósavat adunk hozzá. A kapott (4-klórfenoxi)-[4-(4-klórfenoxi)-fenoxi]-ecetsavat leszívatjuk. Olvadáspont: 122-123°. Hozam: 88%. A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a megfelelő etilészterek elszappanosításával a következő vegyületeket: (4~klórfenoxi)-(4-piperidino-fenoxi)-ecetsav-diizo-propilamin-só, olvadáspont: 148-150°, (4-klórfenoxi)-[4-(l,2,3,4-tetrahidrokinolino)-fenoxi]-ecetsavdüzopropilamin-só. olvadáspont: 129-132°. 2. példa a) 22,1 g 4-(4-klórfenoxi)-fenolt [v.o. Chem. Abstracts 42, 2314 i (1948)] 2,4 g nátriumhidroxid 200 ml dimetilacetamidban készült szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 20°-on keverjük, 100°-ra felmelegítjük, 29,4 g a-bróm-a-4--klórfenoxiecetsav-etilésztert adunk hozzá, 16 óra hosszat 160°-on melegítjük és a szokásos módon feldolgozzuk, amikor 4-klór-fenoxi-[4-(4-klórfenoxi)-fenoxi]-ecetsav-etilészterhez jutunk olaj alakjában, n£° = 1,5796. Hozam: 64%. 3. példa 1,29 g (4-klórfenol és 0,23 g fémnátrium 60 ml xilollal készült oldatát 3 óra hosszat forraljuk. 20°-ra hagyjuk lehűlni, 3,9 g 9a-bróm-a-[4-(l,2,3,4--tetrahidkinolino)-fénoxi]-ecetsav-etilésztert adunk hozzá 30 ml xilolban, a szuszpenziót 6 óra hosszat forráshőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és 2 ml etanollal kezeljük. A kapott szervetlen csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot éterben felvesszük, az oldatot nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és t>epároljuk. Ily módon (4-klórfenoxi)-[4-(1,2,3,4-tetrahidrokinolino)-fenoxi]-ecetsav-etilészterhez jutunk olaj alakjában. Hozam: 53%. 4. példa 23,9 g a-klór-a-(4-klórfenoxi)-ecetsav-etilészter 60 ml acetonnal készült oldatát 23,9 g 4-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolino)-fenol, 6,9 g káliumkarbonát és 80 ml aceton keverésben tartott elegyéhez adagoljuk lassú tempóban. A reakcióelegyet keverés közben 12 óra hosszat forraljuk, majd szűrjük és a szokásos módon feldolgozzuk. A reakció ered-5
