170600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenoxiecetsav-származékok előállítására
3 170600 4 Clofibrat (ismert készítmény) (4-klórfenoxi)-[4-(4-klórfenoxi)-fenoxi] -ecetsav-etilészter (4-klórfenoxi)-[4-(4-klórfenoxi)-fenoxi] -ecetsav (4-klórfenoxi)-[4-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolino)-fenoxi]-ecetsav-etilészter (4-klórfenoxi)-[4-(4-kromanil)-fenoxij-ecetsav-etilészter Az I általános képletű vegyületekben az „alku" 20 szubsztituens előnyösen metil- vagy etilcsoport, jelenthet azonban n-propil, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot is. A szubsztituenseket egyenként meghatározva R1 előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, 25 R2 előnyösen 4-klórfenoxi-csoport. A találmány szerinti eljárás az I általános képletű difenoxiecetsav-származékok, valamint a bázikus jellegű I általános képletű vegyületek savaddíciós, a savas jellegű I általános képletű vegyületek 30 bázisokkal alkotott fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy Ha képletű, illetve IIb általános képletű fenolt vagy ennek reakcióképes, funkciósán átalakított származékát, előnyösen fémsóját - ahol R2 jelentése a fenti - 35 egy Illa, illetve Illb általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol X hidroxil-, észterezett hidroxil-csoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxi-, vagy 6-10 szénatomos arilszuífoniloxi-csoport vagy egy in statu nascendi előállított IV 40 általános képletű vegyületet - ahol X1 klóratom, brómatom vagy jódatom, R1 jelentése a fenti és n = 0 vagy 1 — gyűrűzárószerekkel kezelünk, vagy egy V általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fenti, Z funkciósán átalakított, de 45 -COOR1 képletű csoporttól eltérő jelentésű karboxil-csoport - így nitril- vagy savamid-csoport és R2 jelentése a fenti - szolvolizálószerekkel kezelünk, majd az I általános képletű vegyületek R1 szubsztituensét adott esetben észterező, átészterező 50 vagy szolvolizáló kezeléssel másik R1 szubsztituenssé átalakítjuk, és/vagy az I általános képletű vegyületet savval, illetve bázissal történő kezeléssel egy fiziológiailag elfogadható sóvá átalakítjuk és/vagy az I általános képletű vegyületet sóiból, 55 bázissal, illetve savval történő kezeléssel felszabadítjuk. Az előző képletekben X 1 jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. X szabad hidroxil-csoporton kívül még a következő csoportokat jelentheti: fő- 60 ként 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoport (például metánszulfoniloxi-csoport) vagy főként 6-10 szénatomos arilszulfoniloxi-csoport (például benzolszulfoniloxi-, p-tuluolszulfoniloxi- vagy 1- vagy 2-naftalinszulfoniloxi-csoport). 65 Dózis Koleszterin- Trigliceridmg/kg szint-csökkentés% szint-csökkentés% 100 11 11 30 6 -30 56 59 30 40 41 30 11 12 30 9 32 Az I általános képletű difenoxiecetsav-származékok a szakirodalomban ismert eljárással állíthatók eló. Előnyösen úgy járunk el, hogy egy Ha képletű, illetve IIb általános képletű fenolt egy Illa, illetve Illb általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A p-klórfenol ismert, a Hb általános képletű fenolok részben ismertek. A IIb általános képletű fenolok közül az új vegyületek ismert módon állíthatók elő például metiléterükből hidrogénbromiddal történő hasítás útján (ez itt a kiindulóanyag, megfelel a IIb általános képletű vegyületnek, azonban hidroxilcsoport helyett metoxicsoportot tartalmaz. A metiléter előállítása a 2 112 272 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás analógiájára történik. A Illa, illetve Illb általános képletű vegyületek is túlnyomórészt ismertek és ismert eljárásokkal hozzáférhetők. A IIa, illetve IIb általános képletű fenolokat reagáltatás előtt sókká, főként fémsókká alakíthatjuk át. A fémsók közül például az alkálifémsókat, előnyösen a lítium-, nátrium- vagy káliumsót említjük. A sóképzés céljából a fenolt fémsóképző reagenssel például alkálifémmel, így fémnátriummal, alkálifémhidriddel vagy alkálifémamiddal, így lítiumhidriddel, nátriumhidriddel, nátriumamiddal vagy káliumamiddal reagáltatjuk. A fémsóképző reagensek közé tartoznak a rövidszénláncú alkálifém-alkoholátok, így a lítium-, nátrium- vagy káliummetilát, lítium-, nátrium-, vagy káliumetilát, vagy lítium-, nátriumvagy kálium-terc-butilát, a szerves fémvegyületek, így a butillítium, fenillítium vagy fenilnátrium, a fémhidroxidok, fémkarbonátok vagy fém-hidrogénkarbonátok, így a lítium-, nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát. A fenolátok előállítását célszerűen oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazhatók a szénhidrogének, így a hexán, benzol, toluol vagy xilol, éterek, így dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilénglikol-dietiléter, az amidok, így a dimetilformamid, vagy hexametilfoszforsavtriamid, alkoholok, így a metanol vagy etanol, a ketonok, így az aceton vagy butanon, illetve az oldószerkeverékek is. A Ha képletű, illetve IIb általános képletű fenolt vagy ezek sóját a Illa, illetve Illb általános képletű vegyületekkel előnyösen hígítószer, így például olyan oldószer
