170576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
19 170576 20 állítunk elő. Op.: 200C°-tól (bomlás), [a]l° = -43° (c = 0,l vízben). A kiindulási anyagként felhasznált 1,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-4-merkapto-l- metil-sz.-triazint a következőképpen állíthatjuk elő: 14,8 g nátrium és 1000 ml metanol oldatát 39,9 g 5-metil-2-tio-biurettel és 72 g dietilkarbonáttal elegyítjük. 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció-oldatot vákuumban 200 ml-re bepároljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük, 200 ml vízben oldjuk és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük, 350 ml etanolból átkristályosítjuk. ll,2g (23%) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 275 C°. A kiindulási anyagként felhasznált 5-metil-2-tio-biuretet a következőképpen állíthatjuk elő: 76 g tiokarbamid és 1000 ml dimetilformamid oldatát 65,4 ml metilizocianáttal elegyítjük, majd 72 órán át 50—55 C°-on keverjük. A reakció-oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot vízből átkristályosítjuk. 79,4 g (60%) színtelen 5-metil-2--tio-biuretet kapunk, op.: 209-210 C°. 36. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,27 g cephalothin-nátriurnsó és 3,04 g 1-etil-5-klór-1,2-dihidro-4-merkapto-2-oxo-pirimidin reakciójával 3,5 g (42%) (7R)-3-/[(l-etil-5-klór-l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-tio]-metil/- 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 185 C°-tói (bomlás), [a]&°=-95,2° (c = 0,394 vízben). A kiindulási anyagként felhasznált l-etil-5-klór-l,'2-dihidro-4-merkapto-2-oxopirimidint a következőképpen állíthatjuk elő: 1,74 g l-etil-5-klór-uracilt előbb 4,44 g foszforpentaszulfiddal és 0,1 ml vízzel elegyítünk, majd 30 ml piridint adunk hozzá és 3 3/4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban 40C°-on bepároljuk, a maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk és 30 ml 2 n sósavval elegyítjük. A kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,3 g (68%) sárga anyagot kapunk, op.: 217-220C°. A kiindulási anyagként felhasznált l-etil-5-klór-uracilt a következőképpen állíthatjuk elő: 9,9 g 1-etil-uracil és 150 ml jégecet oldatába addig vezetünk klórgázt, míg a jódkáliumos-keményítős papír pozitívan reagál és 1-etil-uracil vékony -rétegkromatográfiásan már nem mutatható ki (kb. félóra). A reakcióelegyet vákuumban 40C°-on bepároljuk és a kristályos maradékot 300 ml etanolból átkristályosítjuk. 10,0 g (80%) színtelen tűkristályokat kapunk. Op.: 244-247 C°. Az 1-etil-uracilt a következőképpen állíthatjuk elő: 15,0 g nátrium és 700 ml etanol oldatához 44 g N-etil-karbamidot és 105 g 0-dietoxi-propionsavetilésztert adunk. A sárga reakció-oldatot 3 órán át 25 C°-on, keverjük majd 15 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml vízben oldjuk, 0C°-ra hűtjük és 100 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló kristályos közbenső terméket (43 g) szűrjük, 100 ml jegesvízzel mossuk, majd 250 ml vízben 5 80-100 C° -on melegítjük a kívánt vízoldható 1-etil-uracillá történő átalakulás teljessé válásáig. Az oldatot vákuumban 40C°-on bepároljuk és a maradékot etanoléter elegyből átkristályosítjuk. 14,0 g (20%) színtelen 1-etil-uracilt kapunk, op.: 150 C°. 37. példa A 20. példában ismertetett eljárással analóg mó-15 don 2,95 g tetrazol-1-ecetsav és 8,55 g 7-amino-3-[(l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-cefalosporánsav reakciójával 4,65 g (40%) (7R)-3-/[( 1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]- metil/-7<2-[lH-tetrazol-l-il)-acet-20 amido]-3-cefém4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 220-230 C° (bomlás), [aß 0 = 53,6° (c = 0,321 vízben). 25 38. példa A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 9,25 g D-O-diklór-acetil-mandulasavklorid és 11,1 g 7-amino-3-dezacetoxi-3-[(l,2,5,6-tetrahidro-2-30 -metil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)- tio]-cefalosporánsav reakciójával 4,3 g (27%) (7R)-7-(R)-mandulasavamido-3-/[( 1,2,5,6- tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 200-210 C° (bomlás), 35 [a]h° = 66,8° (c = 0,296 vízben). 39. példa A 20. példában ismertetett eljárással analóg mó-40 don 5,76 g szidnon-3-ecetsav és 14,95 g 7-amino-3--dezacetoxi-3-[(l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-assz.-triazin -3-il)-tio]-cefalosporánsav reakciójával 7,0 g (33%) (7R)-7-[2<3-szidnonil)- acetamido]-3--/ [(1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-assz.-triazin-45 -3-il)-tio]- metil/-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 200 C° -tói (bomlás), [a]&°= = -25,5° (c = 0,227%). 50 40. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,34 g cephalothin-nátriurnsó és 1,42 g 1,2-dihidr o-l-dime tilamino-4-merkapto-2-oxo-pirimidin 55 reakciójával 2,4 g (57%) (7R)-3-/[(l-(dimetilamino> -l,2-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-tio]-metil/-7-[2<2--tienil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 165 C°-tói (bomlás), [a]l° = = -65,2° (c = 0,557 vízben). 60 41. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,36 g cephalothin-nátriurnsó és 3,7 g 3-klór-65 -l,6-dihidrp-4-merkapto-l-metil-6-oxo-piridazin reak-10
