170576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

21 170576 22 dójával 4,7 g (44%) (7R)-3-/[(3-klór-l,6-dihidro-l-metil-6-oxo-4-piridazinil)-tio]-metil/-7- [(2-tienü)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 225-230 C° (bomlás), [a]l° = +5,35° (c = 0,522 vízben). A kiindulási anyagként felhasznált 3-klór-l,6-dihidro-4-merkapto-l-metil- 6-oxo-piridazint a következőképpen állíthatjuk elő: 17,9 g 3,4-diklór-l,6-dihidro-1-metil- 6-oxo-piridazin és 200 ml metanol oldatát 14,8 g nátriumhidrogénszulfid-monohidrát és 200 ml metanol oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1,5 órán át 25C°-on nitrogén-atmoszférában keverjük. Ezután a jelenlevő kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml vízben szuszpendáljuk, 1 n sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 9 g sárgás tűkristályokat kapunk, op.: 163 C°. A 3,4-diklór-l,6-dihidro-6-oxo-piridazin előállítása a következőképpen történhet: 67,75 g 3,4-diklór-6-hidroxi-piridannt 205 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk és 36 ml dimetilszulfáttal cseppenként elegyítünk. A reakcióelegyet félórán át 70C°-on melegítjük, majd lehűtjük és kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot magasforráspontú petroléterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 54 g (73%). Op.: 97 C°. 42. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,55 g cephalothin-nátriumsó és 2,95 g 1,2-dihidro-1,6-dimetil-4-merkapto-2-oxo-piridin reakciójává 3,0g (31%) (7R)-3-/[(l,2-dihidro-l,6-dimetil-2-oxo-4-piridil)-tio]-metil/-7-l2-(2-tienil)- acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 175-185 C° (bomlás), [a]l° = +46,2° (c = 0,353 vízben). 43. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,24 g cephaloram-nátriumsó és 2,63 g 1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.-triazin reakciójával 2,2 g (21%) (7R)-3-/[(4-etil-l,4,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]- metil/-7-(2--fenilacetamido)-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 190-200 C° (bomlás), [aß°= = + 19,8° (c = 0,339 vízben). 44. példa 9,07 g (7R)-7-[(RS)-2-bróm-2-fenilacetamido ] -3 -/[(l ,4,5,6-tetrahidro- 4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3--il)-tio]-metil/-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót 100 ml vízben oldunk és 2,8 g nátriumszulfittál elegyítjük. A reakcióoldatot négy és fél órán át 25C°-on keverjük, majd 2n sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk. A kiváló anyagot szűrjük, és nem használjuk fel. A szűrletet 2 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktokat 5 elöntjük. A kívánt anyagot tartalmazó vizes fázist vákuumban 40C°-on kb. 30ml-re bepároljuk és 400 g Amberlite XAD-2-t (szemcsenagyság 300T-1000/Í) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. 1,0 g (10,6%) (7R)-7-[(RS)-2-szuifo-2-fenilacetami-10 do]-3-/[(l,4,5,6-tetrahidro-4-etil- 5,6-dioxo-assz.-íriazin-3-il)-tio]-metil/-3-cefém-4-karbonsav-dinátrium-sót kapunk. Op.: 230 C°-tói (bomlás), [a]£°= = -5,0° (c = 0,l vízben). A fenti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagot 15 a 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 23,1 g 7-amino-3-dezacetoxi-3-[( 1,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-ü)-tio]-cefalosporánsav és 14,0 g DL-a-bróm-fenilecetsavklorid reakciójával állítjuk elő. 10 g (28%) (7R)-7-[(RS)-2-bróm-2-fenil-20 acetamido]-3- /[(l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-assz.-triazin-3-il)-tio]-metil/-3- cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Op.: 190 C°-tói (bomlás). 25 45. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,27 g cephalothin-nátriumsó és 2,50 g 1-etil-1,2-dihidro- 3-merkapto-2-oxo-pirazin reakciójával 30 5,0g (65%) (7R)-3-/[(l-etil-l,2-dihidro-2-oxo-3--pirazinil)-tio]-metil/-7-[2-(2-tienil)- acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót állítunk elő. Op.: 175C°-tól (bomlás), [a]&° =+12,2° (c = 0,5 vízben). 35 A kiindulási anyagként felhasznált 1-etil-1,2-dihidro-3-merkapto-2-oxo-pirazint a következőképpen állíthatjuk elő: 2 2,2 g nátriumhidrogénszulfid-monohidrátnak 1000 ml metanollal képezett oldatához 23,7 g 40 l-etil-3-klór-l,2-dihidro-2-oxo-pirazint adunk és 3 órán át 25 C°-on keverjük. A kiváló nátriumklo-. ridot leszűrjük és a sárga szűrletet vákuumban 40 C°-on bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. 8,0 g (34%) sárga nyerster-45 méket kapunk. Tisztítás céljából 5,0 g nyersterméket 50 ml 0,5 n sósavban szuszpendálunk, majd 100 ml 2 n sósavval erősen megsavanyítjuk, az elegyet 10 percen át 25 C°-on keverjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A képződő na-50 rancsszínű kristályokat (3,65 g) szűrjük, kevés jegesvízzel mossuk és vákuumban 50 C -on szárítjuk. Op.: 204-206 C° (bomlás). 55 46. példa 4,0 g (7R)-3-(azidometil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót [op.: 170C°-tól (bomlás), [a]l° = +134,4° (c = 0,5 vízben)]. 100 ml 60 7,0pH-jú pufferben 2,07 g l,4,5,6-tetrahidro-4-etil-5,6-dioxo-3-merkapto-assz.- triazinnal és 1,01 g nátriumhidfogénkarbonáttal 24 órán át 50—55 C°-on keverjük nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet 25 C -ra hűtjük és a pH-t 2 n sósavval 2-re állítjuk 65 be. A kiváló nyers savat szűrjük, tisztítás céljából 11