170562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-cikloalkil-metil- dekahidroizokinolinok előállítására

13 170562 az oldószer vákuumdesztillációjával izoláljuk. A fenti eljárással előállítható sók magukban foglalják a találmány szerinti N-cikloalkilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolinok és a megfelelő m-alkoxi-származékok hidrokloridját, szulfátját, hidrobromidját, foszfátját, hidrogénfoszfátját, dihidrogénfoszfátját, acetátját, maleátját, szukcinátját, tartarátját, citrátját, benzoátját és p-toluolszulfonátj át. Mint a fentiekben közöltük, a találmány szerinti vegyületek mind opiát, mind opiát-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek. Míg a vegyületek képesek fájdalommentes állapot kiváltására emlősökben, az a további jellemzőjük, hogy egyidejűleg opiát-antagonisták, nagymértékben csökkentik a konkrét gyógyhatású anyag fizikai függést kiváltó (addikciós) képességét. Azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek opiát-antagonista aktivitása úgy hat, mint egy beépített biztonsági berendezés, és ez a gyógyszer minden fizikai függést indukáló (addikciós) tulajdonsága enyhítésére irányul, amelyet az opiát-szerű fájdalomcsillapító aktivitás vált ki. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító aktivitása az egér-vonaglási teszttel és a patkányfarok-rángatódzási teszttel mutatható ki [lásd Coster és mtsai, Federation Proc, 18, 412 (1959), illetve Robbins, J. Am. Pharm. Assoc, 44, 197 (1955)] e két vizsgálat a fájdalomcsillapító hatás kimutatására szolgáló standard farmakológiai próbák közé tartozik. A találmány szerinti vegyületek aktivitása például abban nyilvánul meg, hogy gátolják egerekben az ecetsav intraperitoneális bevitelével indukált vonaglást, az 1. táblázat ezen vizsgálat eredményeit mutatja be. A táblázatban az 1. oszlop a vegyület nevét tartalmazza, a 2. oszlop az adagolását mg/kg egér-súlyra vonatkoztatva, a 3. oszlop a gyógyhatású anyag beviteli módját adja meg („S. C." a szubkután, „or" a perorális bevitelt jelenti), a 4. oszlop pedig a konkrét dózis mellett észlelt százalékos gátlást. Valamennyi leolvasást 0,5 óra múlva végeztük. A táblázat tartalmazza a közepes gátló dózist is (ID50). 14 1. táblázat folytatása 1. táblázat A vegyület neve Dózis Beviteli Gátlás, mód % transz-dl-ciklobutil-100 S.C. 100 metil-3a-(m-hidroxi-20 S.C. 100 fenil)-l,2,3,3a,4,5, 2 S.C. 96 6,7,7a,8-dekahidro-1 S.C. 46 izokinolin- maleát 100 or 100 I.D.50

S.C. ~1,0 mg/kg 20 or 36 transz-dl-1-ciklo-100 S.C. 100 propilmetil-3a-(m-20 S.C. 64 metoxifenil)-l,2,3,3a, 10 S.C. 20 4,5,6,7,7a,8-deka-100 or* 89 hidroizokinolin-maleát 50 or 69 I.D.50 50 orx 79 S.C. = 10-20 mg/kg 100 or 87 or = 20-50 mg/kg 20 or 13 20 or* 5 A vegyület neve Dózis Beviteli Gátlás, 5 mód % transz-dl-1-ciklo-100 S.C. 100 propilmetil-3a-(m-20 S.C. 99 hidroxifenil)-1,2,3,3a, 10 S.C. 72 10 4,5,6,7,7a,8-deka-5 S.C. 66 hidroizokinolin-maleát 2 S.C. 6 I.D.50 100 or 92 S.C. = 2-5 mg/kg 50 or 56 or = 20-50 mg/kg 15 20 or 46 transz-dl-1-ciklo-5 S.C.X 70 propilmetil-3a-(m-2 S.C.X 43 hidroxifenil)-1,2,3,3a, 4,5,6,7,7a,8-20 dekahidroizokinolin (szabad bázis) I.D.50 S.C. = 2-5 mg/kg 25 transz-d(+)-l-ciklo-5 S.C.X inaktív propilmetil-3a-(m-50 S.C.X 44 hidroxifenil)-l ,2,3,3a, 100 S.C.X 51 4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin-30 maleát transz- l(-)-l-ciklo-5 S.C.X 72 propilmetil-3a-(m-2 S.C.X 47 hidroxifenil)-l,2,3,3a, 35 4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolinmaleát 40 45 x0,25 óra múlva végezve a leolvasást Az 1. táblázatban szereplő vegyületek gátló hatását az egér-vonaglási tesztben minden esetben leállította naloxon bevitele, az 5 vegyület, a transz-d(+) izomer kivételével, ami arra mutat, hogy a vegyületek opiáthoz hasonló fájdalomcsillapítók. A találmány szerinti vegyületek aktívak a patkányfarok-rángatódzási tesztben is: ez egy másik standard farmakológiai teszt az opiát-típusú fájda-50 lomcsillapító aktivitás kimutatására. Ez az aktivitás úgy nyilvánul meg, mint az állat reakcióidejének növekedése a gyógyszer bevitele után a kontroll időhöz (gyógyszert nem adagoltunk) viszonyítva farkának egy közeli hő-ingertől (ellenállásdrót) való 55 eltávolítása során. A következő 2. táblázat a kontroll időkhöz képest megnövekédett reakcióidőket mutatja be, amelyeket a találmány szerinti vegyületek szubkután bevitele esetén észlelünk. A 3. táblázat hasonló információt nyújt a vegyületek perorális 60 bevitelére vonatkozóan. A 2. és 3. táblázatban az 1. oszlop a vegyület nevét adja meg, a 2. oszlop a dózist,.a 3. oszlop a megfigyelési időt a gyógyszer bevitele után, a 4. oszlop a reakcióidő növekedését a kontrollhoz képest másodpercben, az 5. oszlop pedig 65 az eredmények megbízhatósági szintjét („p" érték). 7