170562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-cikloalkil-metil- dekahidroizokinolinok előállítására
-11 170562 12 Elemzési eredmények aC24 H33NO s képletre: számított: C =69,37%, H =8,01%, N = 3,33%, talált: C = ,19%, H = 7,79%, N = ,0,8%. transz-dl-1 -ciklopropilmetil-3a-(m-metoxifenil)-1, 2,3,3a,4,5,6,7,7a) 8-dekahidroizokinolin-maleát, olvadáspont 93-5 C°. Kitermelés: 50%. Elemzési eredmények a C24 N33NO s képletre: számított: C =69,37%, H =8,01%, N = 3,33%. talált: C = ,17%, H = 7,96%, N = ,29%. Mint a korábbiakban megállapítottuk, a találmány szerinti, a fenti I. általános képlettel leírt vegyületek két aszimmetria-centrumot tartalmaznak, a 3a és 7a helyzetben. így a vegyületek 4 diasztereoizomer alakjában fordulhatnak elő, amelyek két racém párt képeznek. Ezeket cisz-dl és transz-dl racemátként jelöljük. Az I. általános képlet szerinti vegyületek optikailag aktív izomerjeinek előállítását mutatjuk be. 3. példa 36,2 g transz-dl-l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3, 3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint és 23,4 g Ú+)-mandulasavat 100 ml izopropanolban oldunk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 1000 ml vízből átkristályosítjuk. A kapott csapadékot, amelynek súlya 21,1 g, szűréssel elkülönítjük és 28% aceton 72% izopropiléter elegyből átkristályosítjuk. A mandulasav-só egy mintáját fölös mennyiségű IN nátriumhidroxiddal kezeljük. A transz-l(—)-l-metil-3a-( m- me t oxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin, amely a vizes lúgos rétegben oldhatatlan, kiválik és éterrel extrahálható. Az étert ledesztilláljuk és az ismert eljárással meghatározzuk a visszamaradó szabad bázis forgatását. A fenti L-(+)-mandulasav-só átkristályosítását 28% aceton - 72% izopropiléter elegyből addig folytatjuk, amíg a transz-l-(—)-l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin ismételt átkristályosítás után állandó forgatást mutat. Az így előállított transz-l(-)-l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin forgatása [alfa]! ij<r-48,1°. Az L(+> -mandulasav-só elemzési eredményei: számított: C =72,96%, H =8,08%, N = 3,40%, talált: C = ,67%, H = ,21%, N = ,23%. A fenti eljárást megismételjük L(+)-mandulasav helyett D(-)-mandulasavat alkalmazva. Az így kapott transz-d(-)-l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l ,2,3,3a, 4,5,6,7.7a,8-dekahidroizokinolin forgatóképessége: [alfa]!Ío=+47,6°. Az 1. példában leírt eljárást követve mind a transz-l(-)-, mind a transz-d(+)-l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin izomert N-demetilezzük, illetve O-demetilezzük, mi-5 mellett a transz-1(-)-, és a transz-d(+)-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin izomereket kapjuk. Az egyes izomerek N-acilezése ciklopropilkarbonilkloriddal, majd a kapott amidok LiAlH4 -del -a 2. példában leírt eljárás szerint — 10 végezett redukciója a következő vegyületeket szolgáltatja: transz-l-(-)-l-ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin-maleát. Olvadáspont 107,5-109 C°, [alfa]Ífő = = 12,7, [alfa]|5 °=-3,8. 15 Elemzési eredmények: számított: C = 68,80%, H =7,78%, N = 3,48%, talált: C = ,70%, H = ,62%, 20 N = ,31%. A transz-d(+)-1 -ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin-maleát olvadáspontja: 109,5-110 C° [alfa]HŐ =+16,2, 25 [alfa]|s °=+5,9. Elemzési eredmények: számított: C =68,80%, H =7,78%, N = 3,49%, talált: C = ,56%, H = ,62%, 30 N = ,26%, A t ransz-1 (-)-1 -ciklopropilmetil-3a-(m-me toxife -nil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint és transz-d(+)-izomerjét a 2. példa szerinti eljárással 35 állítjuk elő a megfelelő transz-1(—)-, illetve transz-d(+)-3a<m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolinból, amelyeket viszont N-demetilezéssel alítunk elő a transz-l(—)-illetve transz-d(+)-l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4) 5,6,6,7,7a,8-40 -dekahidroizokinolin izomerekből (ezeket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő)T A cisz-dl-sorozat optikailag aktív izomerjeit, azaz a cisz-d(+)-l-ciklobutil-3a-(m-met oxifenil)-1,2,3,3a, 4,5,6,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint, a cisz-l-(-)-l-45 -ciklopropilmetil-3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6, 7,7a,8-dekahidroizokinolint, valamint a transz-dl-1--ciklobutil-izomereket teljesen analóg módon állítjuk elő. 50 4. példa A sók előállítása A találmány szerinti szabad bázisok sóit (a man-55 dulasavas sótól vagy a maleáttól eltekintve, amelyek előállítását a fentiekben mutattuk be), úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist éterben oldjuk és ugyancsak éterben oldva hozzáadunk egyenértéknyi mennyiségű megfelelő nem toxikus savat. Az így 60 képződött sók, például a szulfát és a foszfát éterben oldhatatlan és szűréssel elkülöníthető. Egy másik megoldás szerint az amin bázist etanolban oldjuk és etanolos oldatban hozzáadunk egyenértéknyi mennyiségű savat. Ebben az esetben, mivel az így 65 képződött sók a reakcióelegyben oldhatók, ezeket 6
